Pipeline ng Gamot na Antifungal

Alam na ng marami sa aming mga pasyente ang tumataas na pangangailangan para sa mga bagong gamot na antifungal; Ang mga paggamot para sa mga fungal disease tulad ng aspergillosis ay may makabuluhang limitasyon. Ang mga lason, pakikipag-ugnayan sa droga-droga, paglaban, at pagdodos ay lahat ng mga isyu na maaaring magpalubha ng therapy; samakatuwid, ang mas maraming mga opsyon sa paggamot na mayroon tayo, mas malamang na makahanap tayo ng pinakamainam na opsyon sa paggamot para sa mga pasyente. 

Ang pagbuo ng mga gamot na antifungal ay mahirap dahil sa mga biological na pagkakatulad sa pagitan ng mga tao at fungi; marami kaming kaparehong biological pathway gaya ng fungi, na lumilikha ng mga isyu sa pagbuo ng mga ligtas na antifungal. Upang bumuo ng mga bagong gamot na antifungal, dapat tingnan ng mga mananaliksik kung paano nila magagamit ang ilan sa mga pagkakaiba na mayroon tayo.

Nasa ibaba ang breakdown ng isang layko ng a kamakailan-publish na pagsusuri na tumingin sa pitong antifungal na gamot na kasalukuyang nasa iba't ibang yugto ng pag-unlad. Ang karamihan sa mga bagong antifungal ay mga bagong bersyon ng mga lumang gamot, ngunit ang mga tinalakay sa pagsusuri na ito ay may mga bagong mekanismo ng pagkilos at iba't ibang mga regimen sa dosis, kaya, kung maaprubahan, ang mga gamot na ito ay maaaring magbigay ng sinag ng pag-asa sa hindi malayong hinaharap sa mga tuntunin ng paggamot.

Rezafungin

Ang Rezafungin ay kasalukuyang nasa phase 3 ng pag-unlad. Ito ay isang miyembro ng klase ng echinocandin ng mga gamot, kabilang ang micafungin at caspofungin; Gumagana ang mga Echinocandin sa pamamagitan ng pagpigil sa isang bahagi ng fungal cell wall na mahalaga sa homeostasis.

Ang Rezafungin ay binuo upang mapanatili ang mga benepisyo sa kaligtasan ng mga nauna nitong echinocandin; habang pinapahusay ang mga pharmacokinetic at pharmacodynamic na katangian nito upang lumikha ng natatangi, mas matagal na kumikilos, mas matatag na paggamot na nagbibigay-daan para sa lingguhang intravenous kaysa sa pang-araw-araw na pangangasiwa, na potensyal na pagpapalawak ng mga opsyon sa paggamot sa setting ng echinocandin resistance.

Fosmanogepix

Ang Fosmanogepix ay kilala bilang isang first-in-class na gamot (kaya una sa uri nito na antifungal) na humaharang sa paggawa ng isang mahalagang compound na mahalaga para sa pagbuo ng cell wall at self-regulation. Ang pagharang sa paggawa ng tambalang ito ay sapat na nagpapahina sa dingding ng selula na ang selula ay hindi na makakahawa sa ibang mga selula o makaiwas sa immune system. Ito ay kasalukuyang nasa Phase 2 na mga klinikal na pagsubok at nagpapakita ng mga magagandang resulta sa oral at intravenous na paggamot ng maramihang invasive fungal infection, na nagpapakita ng bisa sa multi-drug resistant at iba pang mahirap na gamutin na mga impeksiyon.

Olorifim

Ang Olorifim ay nasa ilalim ng isang ganap na bagong klase ng mga gamot na antifungal na tinatawag na orotomides. Ang mga orotomides ay may natatanging mekanismo ng pagkilos, na piling tinatarget ang isang pangunahing enzyme sa pyrimidine biosynthesis. Ang Pyrimidine ay isang mahalagang molecule sa DNA, RNA, cell wall at phospholipid synthesis, cell regulation, at produksyon ng protina, kaya kapag tina-target ng Olorofim ang enzyme na ito, ito ay lubos na nakakaapekto sa fungi. Sa kasamaang palad, ang Olorifim ay hindi malawak na spectrum, at pumapatay lamang ito ng ilang fungi – may kinalaman, Aspergillus, at ang fungus na nagdudulot ng valley fever (na nakakaapekto sa utak), Coccidioides. Mula nang matuklasan ito, umunlad ito sa pamamagitan ng mga pre-clinical na pag-aaral at phase 1 human trials at kasalukuyang isang phase 2 na klinikal na pagsubok na sumusubok sa paggamit nito nang pasalita at intravenously.

Ibrexafungerp

Ang Ibrexafungerp ay ang una sa isang bagong klase ng mga antifungal na tinatawag na Triterpenoids. Tina-target ng Ibrexafungerp ang parehong mahalagang bahagi ng fungal cell wall na ginagawa ng mga echinocandin, ngunit mayroon itong ganap na kakaibang istraktura, na ginagawa itong mas matatag at ibig sabihin ay maaari itong ibigay nang pasalita; pag-iiba ng Ibrexafungerp mula sa tatlong kasalukuyang magagamit na echinocandins (caspofungin, micafungin, andulafungin), na maaari lamang ibigay sa intravenously na nililimitahan ang kanilang paggamit sa mga pasyenteng naospital at sa mga may indwelling venous access.

Mayroong dalawang patuloy na yugto 3 pagsubok ng ibrexafungerp. Ang pinakamalawak na pag-aaral sa pag-enroll hanggang ngayon ay ang pag-aaral ng FURI, na sinusuri ang bisa at kaligtasan ng Ibrexafungerp sa mga pasyenteng may malubhang impeksyon sa fungal at hindi tumutugon o hindi nagpaparaya sa mga karaniwang antifungal na ahente. Ang oral formulation ay inaprubahan kamakailan ng Food and Drug Administration (FDA) ng USA para sa paggamot ng vulvovaginal candidiasis (VVC).

Oteseconazole

Ang Oteseconazole ay ang una sa ilang mga ahente ng tetrazol na idinisenyo na may layunin na mas mapili, mas kaunting mga side effect, at pinahusay na bisa kumpara sa kasalukuyang magagamit na mga azole. Ang Oteseconazole ay idinisenyo upang mahigpit na magbigkis sa isang enzyme na tinatawag na cytochrome P450. Noong tinalakay natin ang mga naunang fungi at ang mga tao ay magkatulad, ang cytochrome P450 ay isa sa mga pagkakatulad na iyon. Ang mga selula ng tao ay naglalaman ng iba't ibang uri ng cytochrome P450, na responsable para sa maraming mahahalagang metabolic function. Samakatuwid, kung ang azole antifungal agent ay humahadlang sa cytochrome P450 ng tao, ang resulta ay maaaring maging masamang reaksyon. Ngunit, hindi tulad ng iba pang mga azole antifungal, ang Oteseconazole ay pumipigil lamang sa fungal cytochrome p450- hindi ang tao dahil sa pagkakaugnay nito sa target na enzyme (cytochrome P450) ay mas malaki. Dapat itong mangahulugan ng mas kaunting pakikipag-ugnayan ng droga-droga at mas kaunting direktang toxicity.

Ang Oteseconazole ay nasa yugto 3 ng pag-unlad at kasalukuyang nasa ilalim ng pagsasaalang-alang ng FDA para sa pag-apruba upang gamutin ang paulit-ulit na vulvovaginal candidiasis. 

Encochleated Amphotericin B

Marami sa aming mga pasyente ang malalaman na ang Amphotericin B, na umiral mula noong 1950s. Ang amphotericin B ay nasa ilalim ng klase ng mga gamot na tinatawag na Polyenes- ang pinakalumang klase ng antifungal na gamot na magagamit. Pinapatay nila ang mga fungi sa pamamagitan ng pagbubuklod sa ergosterol na kumikilos upang mapanatili ang integridad ng lamad ng cell. Gumagana ang gamot sa pamamagitan ng pagtanggal ng ergosterol, na nagiging sanhi ng mga butas sa lamad ng cell, na ginagawa itong sapat na tumutulo upang mabigo. Ngunit, ang mga polyene ay nakikipag-ugnayan din sa kolesterol sa mga lamad ng selula ng tao, ibig sabihin, mayroon silang makabuluhang mga lason. Ang Encochleated Amphotericin B ay binuo upang maiwasan ang mga makabuluhang toxicity na ito - ang nobelang lipid nanocrystal na disenyo nito ay nagbibigay-daan sa paghahatid ng gamot nang direkta sa mga nahawaang tissue, na pinoprotektahan ang katawan mula sa hindi kinakailangang pagkakalantad - at maaari itong ibigay nang pasalita, na potensyal na mabawasan ang mga pananatili sa ospital.

Ang Encochleated Amphotericin B ay kasalukuyang nasa phase 1 at 2 ng development, kaya medyo malayo. Gayunpaman, ipinangangako nito ang potensyal ng isang oral na gamot na may kaunti, kung mayroon man, ng mga tipikal na lason ng amphotericin B.         

ATI-2307

Ang ATI-2307 ay nasa napakaagang yugto ng pag-unlad at isang bagong gamot na antifungal na may kakaibang mekanismo ng pagkilos. Pinipigilan ng ATI-2307 ang mitochondrial function (ang mitochondria ay mga istruktura sa loob ng mga selula na nagko-convert ng pagkain sa enerhiya), na nagpapababa sa produksyon ng ATP (adenosine triphosphate), na siyang molekula na nagdadala ng enerhiya, na humahantong sa pagsugpo sa paglago.

Tulad ng nabanggit kanina, ang ATI-2307 ay nasa mga unang yugto pa rin. Gayunpaman, nakumpleto ng mga mananaliksik ang tatlong Phase 1 na klinikal na pag-aaral na nagpakita na ito ay mahusay na disimulado sa mga tao sa inaasahang mga antas ng therapeutic dosis. Kaya, ang klinikal na papel para sa ATI–2307 ay hindi malinaw; gayunpaman, ang malawak nitong in vitro na aktibidad laban sa maraming mahahalagang fungal pathogens, kabilang ang mga multi-drug resistant na organismo, ay maaaring maisalin sa isang kritikal na papel para sa tambalang ito, lalo na para sa mga impeksyon sa fungal dahil sa mga organismong lumalaban sa droga gaya ng azole-resistant na Aspergillus species.

 

Hope on the horizon: Novel antifungal treatments in development

Inilalarawan ng isang review na inilathala kamakailan ang mga bagong antifungal na nasa pipeline na nag-aalok ng pag-asa para sa hinaharap.

Ang mga bagong gamot na inilarawan sa pagsusuri ay may mga bagong mekanismo ng pagkilos upang mapagtagumpayan ang paglaban, at ang ilan ay nag-aalok ng mga bagong pormulasyon na nagbibigay ng mga natatanging pakinabang sa kasalukuyang mga therapy upang mapabuti ang mga profile ng kaligtasan at mabawasan ang mga pakikipag-ugnayan. Halimbawa, ang Rezafungin ay nagpakita ng aktibidad laban sa Aspergillus species at nabawasan ang toxicity ng atay, mas mahusay na pagtagos at mas kaunting panganib ng paglaban.

Ang isang buod ng mekanismo ng pagkilos, spectrum ng aktibidad at inaasahang benepisyo ay ibinigay sa papel na makikita mo sa Aspergillus Website. Ang mga may-akda ay gumawa din ng isang mahusay na paglalarawan ng mga bagong antifungal at ang kanilang aktibidad upang ang natitirang mga puwang ay madaling makita. Aspergillus ang mga species ay na-highlight ng asul na kahon.

Ito ay lubhang nakapagpapatibay na makita na ang ilan sa mga compound ay may malakas na aktibidad laban sa Aspergillus species at ang Ibrexafungerp, isang compound na nakakaapekto sa fungal cell wall, ay may aktibidad laban sa ilan Aspergillus species at nasa phase 3 clinical trials.

Ang mga potensyal na benepisyo ng gamot na ito ay kinabibilangan ng:

  • Oral at IV na pagbabalangkas
  • Aktibo laban sa lumalaban na mga strain
  • Mas mahusay na pagtagos (IAC)
  • Minimal na pakikipag-ugnayan ng droga-droga

Bilang karagdagan, ang olorofim, VL2397 at ABA ay lahat ay may makapangyarihang aktibidad laban sa Aspergillus species at nasa iba't ibang yugto ng klinikal na pagsubok. Sa kabuuan, may tunay na pag-asa sa abot-tanaw

.