Πολλοί από τους ασθενείς μας γνωρίζουν ήδη την αυξανόμενη ανάγκη για νέα αντιμυκητιακά φάρμακα. Οι θεραπείες για μυκητιασικές ασθένειες όπως η ασπεργίλλωση έχουν σημαντικούς περιορισμούς. Οι τοξικότητες, οι αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου, η αντοχή και η δοσολογία είναι όλα ζητήματα που μπορεί να περιπλέξουν τη θεραπεία. Επομένως, όσο περισσότερες θεραπευτικές επιλογές έχουμε, τόσο πιο πιθανό είναι να βρούμε μια βέλτιστη θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς.
Η ανάπτυξη αντιμυκητιασικών φαρμάκων είναι δύσκολη λόγω των βιολογικών ομοιοτήτων μεταξύ ανθρώπων και μυκήτων. Μοιραζόμαστε πολλές από τις ίδιες βιολογικές οδούς με τους μύκητες, δημιουργώντας προβλήματα στην ανάπτυξη ασφαλών αντιμυκητιασικών. Για να αναπτύξουν νέα αντιμυκητιακά φάρμακα, οι ερευνητές πρέπει να εξετάσουν πώς μπορούν να εκμεταλλευτούν ορισμένες από τις διαφορές που έχουμε.
Παρακάτω είναι μια απλή ανάλυση του α πρόσφατα δημοσιευμένη κριτική που εξέτασε επτά αντιμυκητιακά φάρμακα που βρίσκονται επί του παρόντος σε διάφορα στάδια ανάπτυξης. Η πλειονότητα των νέων αντιμυκητιασικών είναι νέες εκδόσεις παλαιών φαρμάκων, αλλά αυτά που συζητούνται σε αυτήν την ανασκόπηση έχουν νέους μηχανισμούς δράσης και διαφορετικά δοσολογικά σχήματα, επομένως, εάν εγκριθούν, αυτά τα φάρμακα θα μπορούσαν να δώσουν μια αχτίδα ελπίδας στο όχι και τόσο μακρινό μέλλον. όρους θεραπείας.
Ρεζαφουνγκίν
Το Rezafungin βρίσκεται επί του παρόντος στη φάση 3 ανάπτυξης. Είναι μέλος της κατηγορίας φαρμάκων της εχινοκανδίνης, συμπεριλαμβανομένης της micafungin και της caspofungin. Οι εχινοκανδίνες δρουν αναστέλλοντας ένα συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του μύκητα που είναι απαραίτητο για την ομοιόσταση.
Το Rezafungin έχει αναπτυχθεί για να διατηρεί τα οφέλη ασφαλείας των προκατόχων του εχινοκανδίνης. ενώ ενισχύει τις φαρμακοκινητικές και φαρμακοδυναμικές του ιδιότητες για τη δημιουργία μιας μοναδικής, μακράς δράσης, πιο σταθερής θεραπείας που επιτρέπει την εβδομαδιαία ενδοφλέβια και όχι την καθημερινή χορήγηση, επεκτείνοντας δυνητικά τις θεραπευτικές επιλογές στο πλαίσιο της αντίστασης στην εχινοκανδίνη.
Fosmanogepix
Το Fosmanogepix είναι γνωστό ως φάρμακο πρώτης κατηγορίας (άρα πρώτο στο είδος του αντιμυκητιασικό) που εμποδίζει την παραγωγή μιας βασικής ένωσης που είναι σημαντική για την κατασκευή του κυτταρικού τοιχώματος και την αυτορρύθμιση. Η παρεμπόδιση της παραγωγής αυτής της ένωσης αποδυναμώνει το τοίχωμα του κυττάρου αρκετά ώστε το κύτταρο να μην μπορεί πλέον να μολύνει άλλα κύτταρα ή να αποφύγει το ανοσοποιητικό σύστημα. Αυτή τη στιγμή βρίσκεται σε κλινικές δοκιμές Φάσης 2 και δείχνει πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα στην από του στόματος και ενδοφλέβια θεραπεία πολλαπλών διεισδυτικών μυκητιασικών λοιμώξεων, αποδεικνύοντας αποτελεσματικότητα σε ανθεκτικές σε πολλά φάρμακα και άλλες δύσκολα αντιμετωπίσιμες λοιμώξεις.
Ολοριφίμ
Το Olorifim εμπίπτει σε μια εντελώς νέα κατηγορία αντιμυκητιασικών φαρμάκων που ονομάζονται orotomides. Τα οροτομίδια έχουν έναν ξεχωριστό μηχανισμό δράσης, στοχεύοντας επιλεκτικά ένα βασικό ένζυμο στη βιοσύνθεση της πυριμιδίνης. Η πυριμιδίνη είναι ένα απαραίτητο μόριο στο DNA, το RNA, το κυτταρικό τοίχωμα και τη σύνθεση φωσφολιπιδίων, τη ρύθμιση των κυττάρων και την παραγωγή πρωτεϊνών, επομένως όταν το Olorofim στοχεύει αυτό το ένζυμο, επηρεάζει βαθιά τους μύκητες. Δυστυχώς, το Olorifim δεν είναι ευρέος φάσματος και σκοτώνει μόνο μερικούς μύκητες – συγκεκριμένα, τον Aspergillus και τον μύκητα που προκαλεί τον πυρετό της κοιλάδας (που επηρεάζει τον εγκέφαλο), Coccidioides. Από την ανακάλυψή του, έχει προχωρήσει μέσω προκλινικών μελετών και δοκιμών φάσης 1 σε ανθρώπους και επί του παρόντος βρίσκεται σε εξέλιξη μια κλινική δοκιμή φάσης 2 που δοκιμάζει τη χρήση του από το στόμα και ενδοφλέβια.
Ibrexafungerp
Το Ibrexafungerp είναι το πρώτο μιας νέας κατηγορίας αντιμυκητιασικών που ονομάζονται Triterpenoids. Το Ibrexafungerp στοχεύει το ίδιο βασικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του μύκητα που κάνουν οι εχινοκανδίνες, αλλά έχει εντελώς διαφορετική δομή, καθιστώντας το πιο σταθερό και σημαίνει ότι μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα. διαφοροποιώντας το Ibrexafungerp από τις τρεις επί του παρόντος διαθέσιμες εχινοκανδίνες (caspofungin, micafungin, andulafungin), οι οποίες μπορούν να χορηγηθούν μόνο ενδοφλεβίως περιορίζοντας τη χρήση τους σε ασθενείς που νοσηλεύονται στο νοσοκομείο και σε εκείνους με μόνιμη φλεβική πρόσβαση.
Υπάρχουν δύο εν εξελίξει δοκιμές φάσης 3 του ibrexafungerp. Η πιο εκτεταμένη μελέτη εγγραφής μέχρι σήμερα είναι η μελέτη FURI, η οποία αξιολογεί την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Ibrexafungerp σε ασθενείς με σοβαρή μυκητιασική λοίμωξη και οι οποίοι δεν ανταποκρίνονται ή δυσανεξούν τους τυπικούς αντιμυκητιακούς παράγοντες. Το από του στόματος σκεύασμα εγκρίθηκε πρόσφατα από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) για τη θεραπεία της αιδοιοκολπικής καντιντίασης (VVC).
Οτεσεκοναζόλη
Η οτεσεκοναζόλη είναι ο πρώτος από πολλούς παράγοντες τετραζόλης που έχουν σχεδιαστεί με στόχο τη μεγαλύτερη επιλεκτικότητα, λιγότερες παρενέργειες και βελτιωμένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τις επί του παρόντος διαθέσιμες αζόλες. Η οτεσεκοναζόλη έχει σχεδιαστεί για να συνδέεται στενά με ένα ένζυμο που ονομάζεται κυτόχρωμα P450. Όταν συζητήσαμε παλαιότερα ότι οι μύκητες και οι άνθρωποι είναι παρόμοιοι, το κυτόχρωμα P450 είναι μία από αυτές τις ομοιότητες. Τα ανθρώπινα κύτταρα περιέχουν διάφορα είδη κυτοχρώματος P450, τα οποία είναι υπεύθυνα για πολλές σημαντικές μεταβολικές λειτουργίες. Επομένως, εάν οι αντιμυκητιασικοί παράγοντες αζόλης αναστέλλουν το ανθρώπινο κυτόχρωμα P450, το αποτέλεσμα μπορεί να είναι ανεπιθύμητες αντιδράσεις. Όμως, σε αντίθεση με άλλα αζολικά αντιμυκητιακά, η οτεσεκοναζόλη αναστέλλει μόνο το μυκητιακό κυτόχρωμα p450- όχι το ανθρώπινο, επειδή η συγγένειά της με το ένζυμο στόχο (κυτόχρωμα P450) είναι μεγαλύτερη. Αυτό θα πρέπει να σημαίνει λιγότερες αλληλεπιδράσεις φαρμάκου και φαρμάκου και λιγότερη άμεση τοξικότητα.
Η οτεσεκοναζόλη βρίσκεται στη φάση 3 ανάπτυξης και επί του παρόντος βρίσκεται υπό εξέταση της FDA για έγκριση για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας αιδοιοκολπικής καντιντίασης.
Ενκοχλιωμένη Αμφοτερικίνη Β
Πολλοί από τους ασθενείς μας θα γνωρίζουν ήδη την Αμφοτερικίνη Β, η οποία υπάρχει από τη δεκαετία του 1950. Η αμφοτερικίνη Β εμπίπτει στην κατηγορία των φαρμάκων που ονομάζονται Polyenes - η παλαιότερη κατηγορία αντιμυκητιασικών φαρμάκων που διατίθενται. Σκοτώνουν τους μύκητες δεσμεύοντας την εργοστερόλη που δρα για τη διατήρηση της ακεραιότητας της κυτταρικής μεμβράνης. Το φάρμακο δρα αφαιρώντας την εργοστερόλη, προκαλώντας τρύπες στην κυτταρική μεμβράνη, καθιστώντας την αρκετά διαρροή ώστε να αποτύχει. Όμως, τα πολυένια αλληλεπιδρούν επίσης με τη χοληστερόλη στις ανθρώπινες κυτταρικές μεμβράνες, που σημαίνει ότι έχουν σημαντικές τοξικότητες. Η Encochleated Amphotericin B έχει αναπτυχθεί για την αποφυγή αυτών των σημαντικών τοξικοτήτων – ο νέος της σχεδιασμός με νανοκρυστάλλους λιπιδίων επιτρέπει τη χορήγηση φαρμάκου απευθείας στους μολυσμένους ιστούς, προστατεύοντας τον οργανισμό από περιττή έκθεση – και μπορεί να χορηγηθεί από το στόμα, μειώνοντας πιθανώς τις παραμονές στο νοσοκομείο.
Η Encochleated Amphotericin B βρίσκεται επί του παρόντος στις φάσεις 1 & 2 της ανάπτυξης, οπότε είναι λίγο μακριά. Ωστόσο, υπόσχεται τη δυνατότητα ενός από του στόματος φαρμάκου με ελάχιστες, έως καθόλου, από τις τυπικές τοξικότητες της αμφοτερικίνης Β.
ATI-2307
Το ATI-2307 βρίσκεται σε πολύ πρώιμα στάδια ανάπτυξης και είναι ένα νέο αντιμυκητιασικό φάρμακο με μοναδικό μηχανισμό δράσης. Το ATI-2307 αναστέλλει τη μιτοχονδριακή λειτουργία (τα μιτοχόνδρια είναι δομές εντός των κυττάρων που μετατρέπουν την τροφή σε ενέργεια), μειώνοντας την παραγωγή του ATP (τριφωσφορική αδενοσίνη), που είναι το μόριο που μεταφέρει ενέργεια, οδηγώντας σε αναστολή της ανάπτυξης.
Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, το ATI-2307 βρίσκεται ακόμα στα αρχικά στάδια. Ωστόσο, οι ερευνητές έχουν ολοκληρώσει τρεις κλινικές μελέτες Φάσης 1 που απέδειξαν ότι ήταν καλά ανεκτή στους ανθρώπους στα αναμενόμενα επίπεδα θεραπευτικής δόσης. Επομένως, ο κλινικός ρόλος για το ATI-2307 είναι ασαφής. Ωστόσο, η ευρεία in vitro δραστηριότητά του ενάντια σε ένα πλήθος σημαντικών μυκητιακών παθογόνων, συμπεριλαμβανομένων των πολυανθεκτικών οργανισμών, θα μπορούσε να μεταφραστεί σε κρίσιμο ρόλο για αυτήν την ένωση, ειδικά για μυκητιασικές λοιμώξεις λόγω ανθεκτικών στα φάρμακα οργανισμών, όπως τα είδη Aspergillus που είναι ανθεκτικά στην αζόλη.