Mnogi naši pacijenti već znaju za sve veću potrebu za novim antifungalnim lijekovima; tretmani gljivičnih oboljenja poput aspergiloze imaju značajna ograničenja. Toksičnost, interakcije lijekova i lijekova, rezistencija i doziranje su sve pitanja koja mogu zakomplicirati terapiju; stoga, što više mogućnosti liječenja imamo, veća je vjerovatnoća da ćemo pronaći optimalnu terapijsku opciju za pacijente. 

Razvijanje antifungalnih lijekova je teško zbog bioloških sličnosti između ljudi i gljivica; dijelimo mnoge od istih bioloških puteva kao i gljive, stvarajući probleme u razvoju sigurnih antifungala. Da bi razvili nove antifungalne lijekove, istraživači moraju pogledati kako mogu iskoristiti neke od razlika koje imamo.

Ispod je laički pregled a nedavno objavljena recenzija koji je razmatrao sedam antifungalnih lijekova koji su trenutno u različitim fazama razvoja. Većina novih antimikotika bile su nove verzije starih lijekova, ali oni o kojima se govori u ovom pregledu imaju nove mehanizme djelovanja i različite režime doziranja, pa bi, ako budu odobreni, ovi lijekovi mogli pružiti tračak nade u ne tako dalekoj budućnosti u uslovi lečenja.

Rezafungin

Rezafungin je trenutno u fazi 3 razvoja. Član je ehinokandinske klase lijekova, uključujući mikafungin i kaspofungin; Ehinokandini djeluju tako što inhibiraju komponentu ćelijskog zida gljivice koja je bitna za homeostazu.

Rezafungin je razvijen kako bi zadržao sigurnosne prednosti svojih prethodnika ehinokandina; istovremeno poboljšavajući svoje farmakokinetičke i farmakodinamičke osobine kako bi se stvorio jedinstveni, dugotrajniji, stabilniji tretman koji omogućava nedjeljnu intravensku primjenu umjesto svakodnevne primjene, potencijalno proširujući mogućnosti liječenja u okruženju otpornosti na ehinokandin.

Fosmanogepix

Fosmanogepix je poznat kao lijek prve klase (dakle prvi takve vrste antifungalni) koji blokira proizvodnju esencijalnog spoja koji je važan za izgradnju ćelijskog zida i samoregulaciju. Blokiranje proizvodnje ovog jedinjenja dovoljno slabi ćelijski zid da ćelija više ne može da inficira druge ćelije ili da izbegne imuni sistem. Trenutno je u fazi 2 kliničkih ispitivanja i pokazuje obećavajuće rezultate u oralnom i intravenskom liječenju višestrukih invazivnih gljivičnih infekcija, pokazujući učinkovitost kod rezistentnih na više lijekova i drugih infekcija koje se teško liječe.

Olorifim

Olorifim spada u potpuno novu klasu antifungalnih lijekova pod nazivom orotomidi. Orotomidi imaju poseban mehanizam djelovanja, selektivno ciljajući ključni enzim u biosintezi pirimidina. Pirimidin je esencijalni molekul u DNK, RNK, sintezi ćelijskog zida i fosfolipida, regulaciji ćelija i proizvodnji proteina, tako da kada Olorofim cilja na ovaj enzim, on duboko utiče na gljivice. Nažalost, Olorifim nije širokog spektra i ubija samo nekoliko gljivica – konkretno, Aspergillus, i gljivicu koja uzrokuje groznicu doline (koja pogađa mozak), Coccidioides. Od svog otkrića, napredovao je kroz pretkliničke studije i faze 1 ispitivanja na ljudima i trenutno je u toku kliničko ispitivanje faze 2 koje testira njegovu upotrebu oralno i intravenozno.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp je prvi iz nove klase antimikotika pod nazivom triterpenoidi. Ibrexafungerp cilja na istu bitnu komponentu ćelijskog zida gljivice kao i ehinokandini, ali ima potpuno drugačiju strukturu, što ga čini stabilnijim i što znači da se može davati oralno; razlikuje Ibrexafungerp od tri trenutno dostupna ehinokandina (kaspofungin, mikafungin, andulafungin), koji se mogu davati samo intravenozno, ograničavajući njihovu upotrebu na hospitalizovane pacijente i one sa stalnim venskim pristupom.

U toku su dva ispitivanja faze 3 ibreksafungerpa. Najopsežnija studija do sada je FURI studija, koja procjenjuje efikasnost i sigurnost Ibrexafungerpa među pacijentima s teškom gljivičnom infekcijom i koji ne reagiraju ili ne podnose standardne antifungalne lijekove. Oralna formulacija je nedavno odobrena od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) za liječenje vulvovaginalne kandidijaze (VVC).

Otesekonazol

Otesekonazol je prvi od nekoliko tetrazolnih agenasa dizajniranih sa ciljem veće selektivnosti, manje nuspojava i poboljšane efikasnosti u poređenju sa trenutno dostupnim azolima. Otesekonazol je dizajniran da se čvrsto veže za enzim koji se zove citokrom P450. Kada smo ranije govorili o sličnim gljivama i ljudima, citokrom P450 je jedna od tih sličnosti. Ljudske ćelije sadrže različite vrste citokroma P450, koji su odgovorni za mnoge važne metaboličke funkcije. Stoga, ako azolni antifungalni agensi inhibiraju ljudski citokrom P450, rezultat mogu biti neželjene reakcije. Ali, za razliku od drugih azolnih antimikotika, Otesekonazol inhibira samo gljivični citokrom p450 – ne i ljudski jer je njegov afinitet za ciljni enzim (citokrom P450) veći. To bi trebalo značiti manje interakcija lijek-lijek i manje direktne toksičnosti.

Otesekonazol je u fazi 3 razvoja i trenutno je pod razmatranjem FDA za odobrenje za liječenje rekurentne vulvovaginalne kandidijaze.

Enkohleirani amfotericin B

Mnogi naši pacijenti će već biti svjesni Amfotericina B, koji postoji od 1950-ih. Amfotericin B spada u klasu lijekova pod nazivom Polieni - najstarija klasa dostupnih antifungalnih lijekova. Oni ubijaju gljivice vezujući se za ergosterol koji održava integritet stanične membrane. Lijek djeluje tako što uklanja ergosterol, uzrokujući rupe u ćelijskoj membrani, čineći je dovoljno propusnom da propadne. Ali, polieni također stupaju u interakciju s kolesterolom u ljudskim ćelijskim membranama, što znači da imaju značajnu toksičnost. Enkohleirani amfotericin B je razvijen kako bi se izbjegle ove značajne toksičnosti – njegov novi dizajn nanokristala lipida omogućava isporuku lijeka direktno u inficirana tkiva, štiteći tijelo od nepotrebnog izlaganja – i može se davati oralno, potencijalno smanjujući boravak u bolnici.

Enkohleirani amfotericin B je trenutno u fazama 1 i 2 razvoja, tako da je malo daleko. Ipak, obećava potencijal oralnog lijeka s malo, ako uopće ima, tipičnih toksičnosti amfotericina B.         

ATI-2307

ATI-2307 je u vrlo ranoj fazi razvoja i novi je antifungalni lijek sa jedinstvenim mehanizmom djelovanja. ATI-2307 inhibira mitohondrijalnu funkciju (mitohondrije su strukture unutar ćelija koje pretvaraju hranu u energiju), smanjujući proizvodnju ATP-a (adenozin trifosfata), koji je molekul koji nosi energiju, što dovodi do inhibicije rasta.

Kao što je ranije spomenuto, ATI-2307 je još uvijek u ranoj fazi. Ipak, istraživači su završili tri kliničke studije faze 1 koje su pokazale da se dobro podnosi kod ljudi u očekivanim nivoima terapijskih doza. Stoga je klinička uloga ATI-2307 nejasna; međutim, njegova široka in vitro aktivnost protiv mnoštva važnih gljivičnih patogena, uključujući organizme rezistentne na više lijekova, mogla bi se pretvoriti u kritičnu ulogu za ovo jedinjenje, posebno za gljivične infekcije uzrokovane organizmima otpornim na lijekove kao što su vrste Aspergillus otporne na azole.