Mulți dintre pacienții noștri cunosc deja nevoia tot mai mare de noi medicamente antifungice; tratamentele pentru boli fungice precum aspergiloza au limitări semnificative. Toxicitățile, interacțiunile medicament-medicament, rezistența și dozarea sunt toate probleme care pot complica terapia; prin urmare, cu cât avem mai multe opțiuni de tratament, cu atât avem mai multe șanse să găsim o opțiune terapeutică optimă pentru pacienți. 

Dezvoltarea medicamentelor antifungice este dificilă din cauza asemănărilor biologice dintre oameni și ciuperci; împărtășim multe dintre aceleași căi biologice ca și ciupercile, creând probleme în dezvoltarea antifungicelor sigure. Pentru a dezvolta noi medicamente antifungice, cercetătorii trebuie să analizeze cum pot exploata unele dintre diferențele pe care le avem.

Mai jos este o defalcare profana a unui recenzie publicată recent care a analizat șapte medicamente antifungice aflate în prezent în diferite stadii de dezvoltare. Majoritatea noilor antifungice au fost versiuni noi ale medicamentelor vechi, dar cele discutate în această revizuire au noi mecanisme de acțiune și regimuri de dozare diferite, astfel încât, dacă sunt aprobate, aceste medicamente ar putea oferi o rază de speranță într-un viitor nu atât de îndepărtat în termenii de tratament.

Rezafungin

Rezafungin este în prezent în faza 3 de dezvoltare. Este un membru al clasei de medicamente echinocandine, inclusiv micafungin și caspofungin; Echinocandinele funcționează prin inhibarea unei componente a peretelui celular fungic esențială pentru homeostazie.

Rezafungin a fost dezvoltat pentru a păstra beneficiile de siguranță ale predecesorilor săi echinocandin; în același timp, își îmbunătățește proprietățile farmacocinetice și farmacodinamice pentru a crea un tratament unic, cu acțiune mai lungă și mai stabil, care permite administrarea intravenoasă săptămânală, mai degrabă decât zilnică, extinzând posibil opțiunile de tratament în cazul rezistenței la echinocandină.

Fosmanogepix

Fosmanogepix este cunoscut ca un medicament de primă clasă (deci primul antifungic de acest fel) care blochează producerea unui compus esențial care este important pentru construcția peretelui celular și pentru autoreglare. Blocarea producerii acestui compus slăbește suficient de mult peretele celulei încât celula să nu mai poată infecta alte celule sau să se sustragă sistemului imunitar. În prezent se află în faza 2 a studiilor clinice și arată rezultate promițătoare în tratamentul oral și intravenos al infecțiilor fungice invazive multiple, demonstrând eficacitatea în infecțiile multi-rezistente și în alte infecții dificil de tratat.

Olorifim

Olorifim se încadrează într-o clasă complet nouă de medicamente antifungice numite orotomide. Orotomidele au un mecanism distinct de acțiune, care vizează selectiv o enzimă cheie în biosinteza pirimidinei. Pirimidina este o moleculă esențială în sinteza ADN-ului, ARN-ului, peretelui celular și fosfolipidelor, reglarea celulelor și producția de proteine, așa că atunci când Olorofim vizează această enzimă, afectează profund ciupercile. Din păcate, Olorifim nu are un spectru larg și ucide doar câteva ciuperci – în mod relevant, Aspergillus, și ciuperca care provoacă febra văii (care afectează creierul), Coccidioides. De la descoperirea sa, a progresat prin studii preclinice și studii de fază 1 pe oameni și este în prezent un studiu clinic de fază 2 în curs de testare a utilizării sale pe cale orală și intravenoasă.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp este primul dintr-o nouă clasă de antifungice numite Triterpenoide. Ibrexafungerp vizează aceeași componentă esențială a peretelui celular fungic pe care o fac echinocandinele, dar are o structură complet diferită, ceea ce o face mai stabilă și înseamnă că poate fi administrată pe cale orală; diferențierea Ibrexafungerp de cele trei echinocandine disponibile în prezent (caspofungin, micafungin, andulafungin), care pot fi administrate doar intravenos limitând utilizarea lor la pacienții spitalizați și la cei cu acces venos pe loc.

Există două studii de fază 3 în desfășurare cu ibrexafungerp. Cel mai amplu studiu de înscriere până în prezent este studiul FURI, care evaluează eficacitatea și siguranța Ibrexafungerp în rândul pacienților cu infecție fungică severă și care nu răspund sau nu toleran agenții antifungici standard. Formularea orală a fost aprobată recent de Food and Drug Administration (FDA) din SUA pentru tratamentul candidozei vulvovaginale (VVC).

Oteseconazol

Oteseconazolul este primul dintre mai mulți agenți tetrazol proiectați cu scopul de a obține o selectivitate mai mare, mai puține efecte secundare și o eficacitate îmbunătățită în comparație cu azolii disponibili în prezent. Oteseconazolul a fost conceput pentru a se lega strâns de o enzimă numită citocrom P450. Când am discutat anterior că ciupercile și oamenii sunt similare, citocromul P450 este una dintre acele asemănări. Celulele umane conțin diferite specii de citocrom P450, care sunt responsabile pentru multe funcții metabolice importante. Prin urmare, dacă agenții antifungici azolici inhibă citocromul uman P450, rezultatul poate fi reacții adverse. Dar, spre deosebire de alte antifungice azolice, Oteseconazolul inhibă doar citocromul fungic p450 - nu cel uman, deoarece afinitatea sa pentru enzima țintă (citocromul P450) este mai mare. Acest lucru ar trebui să însemne mai puține interacțiuni medicament-medicament și mai puțină toxicitate directă.

Oteseconazolul se află în faza 3 de dezvoltare și este în prezent în luarea în considerare a FDA pentru aprobare pentru tratarea candidozei vulvovaginale recurente.

Amfotericina B encohleată

Mulți dintre pacienții noștri vor cunoaște deja amfotericina B, care există încă din anii 1950. Amfotericina B se încadrează în clasa de medicamente numită Poliene - cea mai veche clasă de medicamente antifungice disponibile. Ele ucid ciupercile legându-se de ergosterol care acționează pentru a menține integritatea membranei celulare. Medicamentul funcționează prin îndepărtarea ergosterolului, provocând găuri în membrana celulară, făcându-l suficient de scurs pentru a eșua. Dar, polienele interacționează și cu colesterolul din membranele celulare umane, ceea ce înseamnă că au toxicități semnificative. Amfotericina B encohleată a fost dezvoltată pentru a evita aceste toxicități semnificative - noul său design nanocristal de lipide permite livrarea medicamentelor direct la țesuturile infectate, ferind organismul de expunerea inutilă - și poate fi administrată pe cale orală, reducând posibil șederea în spital.

Amfotericina B encohleată se află în prezent în fazele 1 și 2 de dezvoltare, deci puțin departe. Cu toate acestea, promite potențialul unui medicament pe cale orală cu puține, dacă există, dintre toxicitățile tipice ale amfotericinei B.         

ATI-2307

ATI-2307 se află în stadiile foarte incipiente de dezvoltare și este un nou medicament antifungic cu un mecanism unic de acțiune. ATI-2307 inhibă funcția mitocondrială (mitocondriile sunt structuri din interiorul celulelor care transformă alimentele în energie), scăzând producția de ATP (adenozin trifosfat), care este molecula care transportă energia, ceea ce duce la inhibarea creșterii.

După cum am menționat mai devreme, ATI-2307 este încă în stadii incipiente. Totuși, cercetătorii au finalizat trei studii clinice de fază 1 care au demonstrat că a fost bine tolerat la oameni la dozele terapeutice anticipate. Astfel, rolul clinic pentru ATI-2307 este neclar; cu toate acestea, activitatea sa largă in vitro împotriva unei mulțimi de agenți patogeni fungici importanți, inclusiv organisme rezistente la mai multe medicamente, s-ar putea traduce într-un rol critic pentru acest compus, în special pentru infecțiile fungice datorate organismelor rezistente la medicamente, cum ar fi speciile Aspergillus rezistente la azoli.