Mange av våre pasienter kjenner allerede til det økende behovet for nye soppdrepende legemidler; behandlinger for soppsykdommer som aspergillose har betydelige begrensninger. Toksisitet, medikament-interaksjoner, resistens og dosering er alle problemer som kan komplisere terapi; derfor, jo flere behandlingsalternativer vi har, jo mer sannsynlig er det at vi finner et optimalt terapeutisk alternativ for pasientene. 

Å utvikle soppdrepende legemidler er vanskelig på grunn av de biologiske likhetene mellom mennesker og sopp; vi deler mange av de samme biologiske veiene som sopp, noe som skaper problemer med å utvikle trygge soppdrepende midler. For å utvikle nye soppdrepende legemidler, må forskere se på hvordan de kan utnytte noen av forskjellene vi har.

Nedenfor er en lekmannsoppdeling av en nylig publisert gjennomgang som så på syv soppdrepende medisiner i ulike utviklingsstadier. Flertallet av nye soppdrepende midler har vært nye versjoner av gamle legemidler, men de som er diskutert i denne oversikten har nye virkningsmekanismer og forskjellige doseringsregimer, så hvis de blir godkjent, kan disse legemidlene gi et håp i en ikke så fjern fremtid i behandlingsvilkår.

Rezafungin

Rezafungin er for tiden i fase 3 av utviklingen. Det er medlem av echinocandin-klassen av legemidler, inkludert micafungin og caspofungin; Echinocandins virker ved å hemme en soppcelleveggkomponent som er essensiell for homeostase.

Rezafungin er utviklet for å beholde sikkerhetsfordelene til sine echinocandin-forgjengere; samtidig som den forbedrer dens farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper for å skape en unik, langtidsvirkende, mer stabil behandling som muliggjør ukentlig intravenøs i stedet for daglig administrering, og potensielt utvider behandlingsmulighetene i sammenheng med echinocandin-resistens.

Fosmanogepix

Fosmanogepix er kjent som et førsteklasses medikament (altså første i sitt slag soppdrepende) som blokkerer produksjonen av en essensiell forbindelse som er viktig for konstruksjonen av celleveggen og selvregulering. Blokkering av produksjonen av denne forbindelsen svekker celleveggen nok til at cellen ikke lenger kan infisere andre celler eller unnslippe immunsystemet. Den er for tiden i kliniske fase 2-studier og viser lovende resultater i oral og intravenøs behandling av flere invasive soppinfeksjoner, og demonstrerer effekt ved multi-medikamentresistente og andre vanskelige å behandle infeksjoner.

Olorifim

Olorifim faller inn under en helt ny klasse av soppdrepende legemidler kalt orotomider. Orotomidene har en distinkt virkningsmekanisme, som selektivt retter seg mot et nøkkelenzym i pyrimidinbiosyntesen. Pyrimidin er et essensielt molekyl i DNA-, RNA-, cellevegg- og fosfolipidsyntese, celleregulering og proteinproduksjon, så når Olorofim retter seg mot dette enzymet, påvirker det soppene dypt. Dessverre er ikke Olorifim et bredt spekter, og det dreper bare noen få sopp – relevant, Aspergillus, og soppen som forårsaker dalfeber (som påvirker hjernen), Coccidioides. Siden oppdagelsen har den gått gjennom prekliniske studier og fase 1 humane studier og er for tiden en pågående fase 2 klinisk studie som tester bruken oralt og intravenøst.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp er den første av en ny klasse av soppdrepende midler kalt triterpenoider. Ibrexafungerp retter seg mot den samme essensielle komponenten i soppcelleveggen som echinocandinene gjør, men den har en helt annen struktur, noe som gjør den stabilere og betyr at den kan gis oralt; skille Ibrexafungerp fra de tre tilgjengelige echinocandinene (caspofungin, micafungin, andulafungin), som bare kan gis intravenøst ​​og begrenser bruken til sykehuspasienter og de med inneliggende venøs tilgang.

Det er to pågående fase 3-studier med ibrexafungerp. Den mest omfattende registreringsstudien til dags dato er FURI-studien, som evaluerer effektiviteten og sikkerheten til Ibrexafungerp blant pasienter med alvorlig soppinfeksjon og som ikke reagerer eller er intolerante overfor standard antifungale midler. Den orale formuleringen ble nylig godkjent av USAs Food and Drug Administration (FDA) for behandling av vulvovaginal candidiasis (VVC).

Otesekonazol

Otesekonazol er det første av flere tetrazolmidler designet med mål om større selektivitet, færre bivirkninger og forbedret effekt sammenlignet med tilgjengelige azoler. Otesekonazol er utviklet for å binde seg tett til et enzym kalt cytokrom P450. Når vi diskuterte tidligere sopp og mennesker som er like, er cytokrom P450 en av disse likhetene. Menneskeceller inneholder forskjellige arter av cytokrom P450, som er ansvarlige for mange viktige metabolske funksjoner. Derfor, hvis azol-antifungale midler hemmer humant cytokrom P450, kan resultatet bli bivirkninger. Men i motsetning til andre azol-soppdrepende midler, hemmer Oteseconazol bare soppcytokrom p450 - ikke den menneskelige på grunn av dens affinitet for målenzymet (cytokrom P450) er større. Dette burde bety færre legemiddelinteraksjoner og mindre direkte toksisitet.

Otesekonazol er i fase 3 av utviklingen og er for tiden under FDA-vurdering for godkjenning for behandling av tilbakevendende vulvovaginal candidiasis.

Encochleated Amphotericin B

Mange av våre pasienter vil allerede være klar over Amphotericin B, som har eksistert siden 1950-tallet. Amfotericin B faller inn under klassen av legemidler kalt polyener - den eldste klassen av soppdrepende legemidler tilgjengelig. De dreper sopp ved å binde seg til ergosterol som virker for å opprettholde cellemembranintegriteten. Legemidlet virker ved å fjerne ergosterol, forårsaker hull i cellemembranen, noe som gjør det lekker nok til å mislykkes. Men polyener samhandler også med kolesterol i menneskelige cellemembraner, noe som betyr at de har betydelig toksisitet. Encochleated Amphotericin B er utviklet for å unngå disse betydelige toksisitetene – den nye lipid-nanokrystalldesignen tillater medikamentlevering direkte til det infiserte vevet, og beskytter kroppen mot unødvendig eksponering – og det kan gis oralt, noe som potensielt kan redusere sykehusopphold.

Encochleated Amphotericin B er for tiden i fase 1 og 2 av utviklingen, så et stykke unna. Likevel lover det potensialet til et oralt medikament med lite, om noen, av de typiske toksisitetene til amfotericin B.         

ATI-2307

ATI-2307 er i svært tidlige utviklingsstadier og er et nytt soppdrepende medikament med en unik virkningsmekanisme. ATI-2307 hemmer mitokondriell funksjon (mitokondrier er strukturer i celler som omdanner mat til energi), reduserer produksjonen av ATP (adenosintrifosfat), som er molekylet som bærer energi, noe som fører til vekstinhibering.

Som nevnt tidligere er ATI-2307 fortsatt i de tidlige stadiene. Likevel har forskere fullført tre kliniske fase 1-studier som viste at det ble godt tolerert hos mennesker ved forventede terapeutiske dosenivåer. Dermed er den kliniske rollen for ATI–2307 uklar; Imidlertid kan dens brede in vitro-aktivitet mot en rekke viktige sopppatogener, inkludert multi-medikamentresistente organismer, oversettes til en kritisk rolle for denne forbindelsen, spesielt for soppinfeksjoner på grunn av medikamentresistente organismer som azol-resistente Aspergillus-arter.