Mnohí naši pacienti už vedia o rastúcej potrebe nových antimykotík; Liečba plesňových ochorení, ako je aspergilóza, má značné obmedzenia. Toxicita, liekové interakcie, rezistencia a dávkovanie sú všetko problémy, ktoré môžu komplikovať liečbu; preto čím viac možností liečby máme, tým je pravdepodobnejšie, že nájdeme optimálnu terapeutickú možnosť pre pacientov. 

Vývoj protiplesňových liekov je náročný z dôvodu biologických podobností medzi ľuďmi a hubami; zdieľame mnohé z rovnakých biologických ciest ako huby, čo vytvára problémy pri vývoji bezpečných antimykotík. Na vývoj nových antifungálnych liekov sa výskumníci musia pozrieť na to, ako môžu využiť niektoré z rozdielov, ktoré máme.

Nižšie je uvedené laické rozdelenie a nedávno zverejnená recenzia ktorý sa zaoberal siedmimi antifungálnymi liekmi, ktoré sú v súčasnosti v rôznych štádiách vývoja. Väčšina nových antimykotík boli nové verzie starých liekov, ale tie, o ktorých sa hovorí v tomto prehľade, majú nové mechanizmy účinku a odlišné dávkovacie režimy, takže ak budú schválené, tieto lieky by mohli poskytnúť lúč nádeje v nie tak vzdialenej budúcnosti podmienky liečby.

Rezafungín

Rezafungín je v súčasnosti vo fáze 3 vývoja. Je členom skupiny echinokandinových liekov vrátane mikafungínu a kaspofungínu; Echinokandíny pôsobia tak, že inhibujú zložku bunkovej steny húb, ktorá je nevyhnutná pre homeostázu.

Rezafungin bol vyvinutý tak, aby si zachoval bezpečnostné výhody svojich predchodcov echinokandinov; a zároveň zlepšuje jeho farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, aby sa vytvorila jedinečná, dlhšie pôsobiaca, stabilnejšia liečba, ktorá umožňuje týždenné intravenózne podávanie namiesto denného podávania, čo potenciálne rozširuje možnosti liečby v prípade rezistencie na echinokandín.

Fosmanogepix

Fosmanogepix je známy ako liek prvej triedy (teda prvý svojho druhu antimykotikum), ktorý blokuje produkciu esenciálnej zlúčeniny, ktorá je dôležitá pre stavbu bunkovej steny a samoreguláciu. Blokovanie produkcie tejto zlúčeniny oslabuje bunkovú stenu natoľko, že bunka už nemôže infikovať iné bunky ani sa vyhýbať imunitnému systému. V súčasnosti je vo fáze 2 klinických skúšok a vykazuje sľubné výsledky pri perorálnej a intravenóznej liečbe viacerých invazívnych mykotických infekcií, pričom demonštruje účinnosť pri infekciách odolných voči viacerým liekom a iných ťažko liečiteľných infekciách.

Olorifim

Olorifim patrí do úplne novej triedy antifungálnych liekov nazývaných orotomidy. Orotomidy majú odlišný mechanizmus účinku, selektívne sa zameriavajú na kľúčový enzým v biosyntéze pyrimidínu. Pyrimidín je základnou molekulou pri DNA, RNA, syntéze bunkovej steny a fosfolipidov, bunkovej regulácii a produkcii proteínov, takže keď sa Olorofim zameria na tento enzým, výrazne to ovplyvňuje huby. Bohužiaľ, Olorifim nie je širokospektrálny a zabíja len niekoľko húb – konkrétne Aspergillus a hubu, ktorá spôsobuje údolnú horúčku (ktorá postihuje mozog), Coccidioides. Od svojho objavu pokročil v predklinických štúdiách a 1. fáze na ľuďoch a v súčasnosti je prebiehajúcou 2. klinickou skúškou, ktorá testuje jeho použitie perorálne a intravenózne.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp je prvým z novej triedy antimykotík nazývaných triterpenoidy. Ibrexafungerp sa zameriava na rovnakú základnú zložku bunkovej steny húb ako echinokandíny, ale má úplne inú štruktúru, vďaka čomu je stabilnejší a môže sa podávať perorálne; odlíšenie Ibrexafungerpu od troch v súčasnosti dostupných echinokandínov (kaspofungín, mikafungín, andulafungín), ktoré sa môžu podávať iba intravenózne, čo obmedzuje ich použitie na hospitalizovaných pacientov a pacientov s trvalým venóznym prístupom.

Prebiehajú dve štúdie fázy 3 s ibrexafungerpom. Doposiaľ najrozsiahlejšou registračnou štúdiou je štúdia FURI, ktorá hodnotí účinnosť a bezpečnosť Ibrexafungerpu u pacientov s ťažkou mykotickou infekciou, ktorí nereagujú na štandardné antimykotiká alebo ich netolerujú. Perorálny prípravok bol nedávno schválený americkým Úradom pre potraviny a liečivá (FDA) na liečbu vulvovaginálnej kandidózy (VVC).

otesekonazol

Oteseconazol je prvým z niekoľkých tetrazolových činidiel navrhnutých s cieľom väčšej selektivity, menšieho počtu vedľajších účinkov a zlepšenej účinnosti v porovnaní so súčasne dostupnými azolmi. Otesekonazol bol navrhnutý tak, aby sa pevne viazal na enzým nazývaný cytochróm P450. Keď sme predtým diskutovali o tom, že huby a ľudia sú podobní, cytochróm P450 je jednou z týchto podobností. Ľudské bunky obsahujú rôzne druhy cytochrómu P450, ktoré sú zodpovedné za mnohé dôležité metabolické funkcie. Ak teda azolové antimykotiká inhibujú ľudský cytochróm P450, výsledkom môžu byť nežiaduce reakcie. Na rozdiel od iných azolových antimykotík však otesekonazol inhibuje iba hubový cytochróm p450 – nie ľudský, pretože jeho afinita k cieľovému enzýmu (cytochróm P450) je väčšia. To by malo znamenať menej liekových interakcií a menej priamej toxicity.

Otesekonazol je vo fáze 3 vývoja a v súčasnosti sa zvažuje schválenie FDA na liečbu rekurentnej vulvovaginálnej kandidózy.

Enkochleovaný amfotericín B

Mnohí naši pacienti už poznajú amfotericín B, ktorý existuje od 1950. rokov minulého storočia. Amfotericín B patrí do triedy liekov nazývaných Polyény – najstaršia trieda dostupných antifungálnych liekov. Zabíjajú huby väzbou na ergosterol, ktorý pôsobí na udržanie integrity bunkovej membrány. Liečivo funguje tak, že odstraňuje ergosterol, čo spôsobuje diery v bunkovej membráne, vďaka čomu je dostatočne presakujúca, aby zlyhala. Ale polyény tiež interagujú s cholesterolom v ľudských bunkových membránach, čo znamená, že majú významnú toxicitu. Enkochleovaný amfotericín B bol vyvinutý s cieľom vyhnúť sa týmto významným toxicitám – jeho nový dizajn lipidových nanokryštálov umožňuje dodávanie liečiva priamo do infikovaných tkanív, čím chráni telo pred zbytočnou expozíciou – a možno ho podávať perorálne, čo potenciálne znižuje pobyty v nemocnici.

Enkochleovaný amfotericín B je momentálne vo fázach 1 a 2 vývoja, takže trochu ďaleko. Napriek tomu sľubuje potenciál perorálneho lieku s malou, ak vôbec žiadnou typickou toxicitou amfotericínu B.         

ATI-2307

ATI-2307 je vo veľmi skorých štádiách vývoja a je to nový antifungálny liek s jedinečným mechanizmom účinku. ATI-2307 inhibuje mitochondriálnu funkciu (mitochondrie sú štruktúry v bunkách, ktoré premieňajú potravu na energiu), čím znižuje produkciu ATP (adenozíntrifosfátu), čo je molekula, ktorá prenáša energiu, čo vedie k inhibícii rastu.

Ako už bolo spomenuté, ATI-2307 je stále v ranom štádiu. Napriek tomu výskumníci dokončili tri klinické štúdie fázy 1, ktoré preukázali, že je dobre tolerovaný u ľudí v očakávaných terapeutických dávkach. Klinická úloha ATI-2307 je teda nejasná; jej široká in vitro aktivita proti množstvu dôležitých hubových patogénov, vrátane organizmov odolných voči viacerým liečivám, by sa však mohla premietnuť do kritickej úlohy tejto zlúčeniny, najmä pri plesňových infekciách spôsobených organizmami odolnými voči liečivám, ako sú druhy Aspergillus rezistentné voči azolom.