Sok betegünk már tudja, hogy egyre nagyobb szükség van új gombaellenes szerekre; a gombás betegségek, például az aspergillózis kezelésének jelentős korlátai vannak. A toxicitás, a gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások, a rezisztencia és az adagolás mind olyan kérdések, amelyek bonyolíthatják a terápiát; ezért minél több kezelési lehetőségünk van, annál valószínűbb, hogy optimális terápiás lehetőséget találunk a betegek számára. 

A gombaellenes gyógyszerek kifejlesztése nehéz az emberek és a gombák közötti biológiai hasonlóságok miatt; a gombákéval azonos biológiai útvonalakat használunk, ami problémákat okoz a biztonságos gombaellenes szerek kifejlesztésében. Új gombaellenes szerek kifejlesztéséhez a kutatóknak meg kell vizsgálniuk, hogyan tudják kihasználni a nálunk meglévő különbségeket.

Az alábbiakban egy laikus bontásban a nemrég megjelent áttekintés amely hét gombaellenes gyógyszert vizsgált, amelyek jelenleg a fejlesztés különböző szakaszaiban vannak. Az új gombaellenes szerek többsége a régi gyógyszerek új változata volt, de az ebben az áttekintésben tárgyaltak új hatásmechanizmussal és eltérő adagolási renddel rendelkeznek, így jóváhagyásuk esetén ezek a gyógyszerek reménysugárt jelenthetnek a nem is olyan távoli jövőben. kezelési feltételek.

Rezafungin

A Rezafungin jelenleg a fejlesztés 3. fázisában van. Az echinocandin gyógyszercsoport tagja, beleértve a mikafungint és a kaszpofungint; Az echinocandinok a homeosztázishoz nélkülözhetetlen gombás sejtfal komponens gátlásával fejtik ki hatásukat.

A Rezafungint úgy fejlesztették ki, hogy megőrizze echinocandin elődei biztonsági előnyeit; miközben fokozza farmakokinetikai és farmakodinámiás tulajdonságait, hogy egyedi, hosszabb hatású, stabilabb kezelést hozzon létre, amely lehetővé teszi a heti intravénás adagolást, nem pedig a napi adagolást, ami potenciálisan kiterjeszti a kezelési lehetőségeket az echinocandin rezisztencia hátterében.

Fosmanogepix

A Fosmanogepix az első osztályú gyógyszerként ismert (tehát a maga nemében első számú gombaellenes szer), amely gátolja egy olyan esszenciális vegyület termelődését, amely fontos a sejtfal felépítéséhez és az önszabályozáshoz. Ennek a vegyületnek a termelésének gátlása eléggé gyengíti a sejtfalat ahhoz, hogy a sejt többé ne tudjon megfertőzni más sejteket vagy kikerülje az immunrendszert. Jelenleg a 2. fázisú klinikai vizsgálatok alatt áll, és ígéretes eredményeket mutat a többszörös invazív gombás fertőzések orális és intravénás kezelésében, bizonyítva hatékonyságát a többszörösen gyógyszerrezisztens és más nehezen kezelhető fertőzésekben.

Olorifim

Az Olorifim a gombaellenes gyógyszerek egy teljesen új osztályába, az orotomidokba tartozik. Az orotomidoknak határozott hatásmechanizmusuk van, és szelektíven célozzák meg a pirimidin bioszintézis egyik kulcsfontosságú enzimét. A pirimidin nélkülözhetetlen molekula a DNS-, RNS-, sejtfal- és foszfolipid-szintézisben, a sejtszabályozásban és a fehérjetermelésben, így amikor az Olorofim ezt az enzimet veszi célba, mélyreható hatással van a gombákra. Sajnos az Olorifim nem széles spektrumú, és csak néhány gombát pusztít el – ideértve az Aspergillust, valamint a völgylázat okozó gombát (amely az agyat érinti), a Coccidioides-t. Felfedezése óta a preklinikai vizsgálatokon és az 1. fázisú humán kísérleteken keresztül haladt előre, és jelenleg folyamatban van egy 2. fázisú klinikai vizsgálat, amely orális és intravénás alkalmazását teszteli.

Ibrexafungerp

Az Ibrexafungerp az első a gombaellenes szerek új osztályából, a triterpenoidokból. Az Ibrexafungerp a gomba sejtfalának ugyanazt az alapvető komponensét célozza meg, mint az echinocandinok, de teljesen más szerkezetű, így stabilabb, és azt jelenti, hogy szájon át adható; Az Ibrexafungerp megkülönböztetése a jelenleg elérhető három echinocandintól (kaspofungin, micafungin, andulafungin), amelyek csak intravénásan adhatók be, alkalmazásukat korlátozva a kórházi betegek és az állandó vénás hozzáféréssel rendelkező betegek számára.

Az ibrexafungerp két 3. fázisú vizsgálata folyamatban van. Az eddigi legkiterjedtebb beiratkozási vizsgálat a FURI vizsgálat, amely az Ibrexafungerp hatékonyságát és biztonságosságát értékeli olyan súlyos gombás fertőzésben szenvedő betegek körében, akik nem reagálnak a szokásos gombaellenes szerekre vagy nem tolerálják azokat. Az orális készítményt nemrégiben hagyta jóvá az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) a vulvovaginális candidiasis (VVC) kezelésére.

Oteseconazol

Az otesekonazol az első a számos tetrazol hatóanyag közül, amelyeket a jelenleg elérhető azolokhoz képest nagyobb szelektivitással, kevesebb mellékhatással és jobb hatékonysággal terveztek. Az otesekonazolt úgy tervezték, hogy szorosan kötődjön a citokróm P450 nevű enzimhez. Amikor korábban arról beszéltünk, hogy a gombák és az emberek hasonlóak, a citokróm P450 az egyik ilyen hasonlóság. Az emberi sejtek különböző típusú citokróm P450-et tartalmaznak, amelyek számos fontos anyagcsere-funkcióért felelősek. Ezért, ha az azol gombaellenes szerek gátolják a humán citokróm P450-et, az eredmény mellékhatásokhoz vezethet. Más azol típusú gombaellenes szerekkel ellentétben az Oteseconazole csak a gomba citokróm p450-et gátolja – az emberit nem, mivel nagyobb affinitása a célenzimhez (citokróm P450). Ez kevesebb gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatást és kevésbé közvetlen toxicitást jelent.

Az otesekonazol a fejlesztés 3. fázisában van, és jelenleg az FDA jóváhagyása alatt áll a visszatérő vulvovaginális candidiasis kezelésére.

Encochleált amfotericin B

Sok betegünk már ismeri az amfotericin B-t, amely az 1950-es évek óta létezik. Az amfotericin B a Polyenes nevű gyógyszerek osztályába tartozik – ez a rendelkezésre álló gombaellenes szerek legrégebbi osztálya. Elpusztítják a gombákat az ergoszterolhoz kötve, amely a sejtmembrán integritását fenntartja. A gyógyszer úgy fejti ki hatását, hogy eltávolítja az ergoszterolt, lyukakat okozva a sejtmembránban, ami elég szivárgóvá teszi ahhoz, hogy meghibásodjon. De a poliének az emberi sejtmembránokban lévő koleszterinnel is kölcsönhatásba lépnek, ami azt jelenti, hogy jelentős toxicitásuk van. Az Encochleated Amfotericin B-t azért fejlesztették ki, hogy elkerüljék ezeket a jelentős toxicitásokat – új lipid nanokristályos kialakítása lehetővé teszi, hogy a gyógyszer közvetlenül a fertőzött szövetekbe kerüljön, megóvva a szervezetet a szükségtelen expozíciótól –, és szájon át is adható, ami potenciálisan csökkenti a kórházi tartózkodási időt.

Az Encochleated Amfotericin B jelenleg a fejlesztés 1. és 2. fázisában van, tehát egy kicsit távolabb. Ennek ellenére azt ígéri, hogy egy olyan orális gyógyszerben rejlik, amely az amfotericin B tipikus toxicitásából csekély, ha egyáltalán nincs.         

ATI-2307

Az ATI-2307 a fejlesztés nagyon korai szakaszában van, és egyedülálló hatásmechanizmussal rendelkező új gombaellenes gyógyszer. Az ATI-2307 gátolja a mitokondriális működést (a mitokondriumok olyan sejtstruktúrák, amelyek a táplálékot energiává alakítják), csökkentve az ATP (adenozin-trifoszfát) termelését, amely az energiahordozó molekula, ami növekedésgátláshoz vezet.

Mint korábban említettük, az ATI-2307 még a kezdeti szakaszban van. Ennek ellenére a kutatók befejeztek három 1. fázisú klinikai vizsgálatot, amelyek kimutatták, hogy az emberek jól tolerálják a várt terápiás dózisszinteken. Így az ATI–2307 klinikai szerepe nem világos; azonban széles körű in vitro aktivitása számos fontos gombás kórokozóval szemben, beleértve a többszörös gyógyszerrezisztens organizmusokat, e vegyület kritikus szerepévé válhat, különösen a gyógyszerrezisztens organizmusok, például az azol-rezisztens Aspergillus fajok által okozott gombás fertőzések esetén.