Багато наших пацієнтів вже знають про зростаючу потребу в нових протигрибкових препаратах; Лікування грибкових захворювань, таких як аспергільоз, має значні обмеження. Токсичність, взаємодія ліків і ліків, резистентність та дозування – усе це може ускладнити терапію; отже, чим більше у нас варіантів лікування, тим більша ймовірність, що ми знайдемо оптимальний терапевтичний варіант для пацієнтів. 

Розробка протигрибкових препаратів є складною через біологічну схожість людей і грибів; ми маємо багато тих же біологічних шляхів, що й гриби, що створює проблеми у розробці безпечних протигрибкових засобів. Щоб розробити нові протигрибкові препарати, дослідники повинні подивитися, як вони можуть використовувати деякі відмінності, які ми маємо.

Нижче наведено розбивку a нещодавно опублікований огляд які розглядали сім протигрибкових препаратів, які зараз знаходяться на різних стадіях розробки. Більшість нових протигрибкових препаратів були новими версіями старих препаратів, але ті, що розглядаються в цьому огляді, мають нові механізми дії та інші режими дозування, тому, якщо їх буде схвалено, ці препарати можуть дати промінь надії в недалекому майбутньому. терміни лікування.

Резафунгін

Наразі Резафунгін знаходиться на 3 фазі розробки. Він належить до класу препаратів ехінокандинів, включаючи мікафунгін і каспофунгін; Ехінокандини діють шляхом інгібування компонента клітинної стінки грибка, необхідного для гомеостазу.

Резафунгін був розроблений, щоб зберегти переваги безпеки своїх попередників ехінокандину; одночасно підвищуючи його фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості для створення унікального, більш тривалої дії, більш стабільного лікування, яке дає змогу застосовувати щотижневе внутрішньовенне, а не щоденне введення, потенційно розширюючи можливості лікування в умовах резистентності до ехінокандину.

Фосманогепікс

Фосманогепікс відомий як перший у своєму класі препарат (тому перший у своєму роді протигрибковий засіб), який блокує вироблення важливої ​​сполуки, важливої ​​для побудови клітинної стінки та саморегуляції. Блокування виробництва цієї сполуки послаблює стінку клітини настільки, що клітина більше не може інфікувати інші клітини або уникати імунної системи. В даний час він проходить фазу 2 клінічних випробувань і показує багатообіцяючі результати при пероральному та внутрішньовенному лікуванні множинних інвазивних грибкових інфекцій, демонструючи ефективність при множинній лікарській стійкості та інших інфекціях, які важко піддаються лікуванню.

Олоріфім

Олоріфім відноситься до абсолютно нового класу протигрибкових препаратів під назвою оротоміди. Оротоміди мають чіткий механізм дії, вибірково спрямований на ключовий фермент біосинтезу піримідину. Піримідин є важливою молекулою в синтезі ДНК, РНК, клітинної стінки і фосфоліпідів, регуляції клітин і виробленні білка, тому, коли Олорофім націлений на цей фермент, він глибоко впливає на гриби. На жаль, Олоріфім не має широкого спектру дії, і він вбиває лише кілька грибів – зокрема, Aspergillus та грибок, що викликає лихоманку долини (який вражає мозок), Coccidioides. З моменту свого відкриття він пройшов доклінічні дослідження та фази 1 випробувань на людях і в даний час триває клінічне випробування фази 2, яке перевіряє його застосування перорально та внутрішньовенно.

Ібрексафунгерп

Ibrexafungerp є першим з нового класу протигрибкових засобів, які називаються тритерпеноїдами. Ibrexafungerp спрямований на той самий основний компонент клітинної стінки грибка, що й ехінокандини, але він має зовсім іншу структуру, що робить його більш стабільним і означає, що його можна вводити перорально; що відрізняє Ібрексафунгерп від трьох доступних на даний момент ехінокандинів (каспофунгіну, мікафунгіну та андулафунгіну), які можна вводити лише внутрішньовенно, що обмежує їх використання госпіталізованими пацієнтами та тими, хто має постійний венозний доступ.

Тривають два випробування фази 3 ibrexafungerp. Найбільш масштабним на сьогоднішній день є дослідження FURI, яке оцінює ефективність та безпеку препарату Ібрексафунгерп серед пацієнтів із тяжкою грибковою інфекцією та які не реагують на стандартні протигрибкові засоби або не переносять їх. Препарат для перорального застосування нещодавно був схвалений Управлінням з контролю за продуктами і ліками США (FDA) для лікування вульвовагінального кандидозу (VVC).

Отеконазол

Отесеконазол є першим із кількох тетразолових агентів, розроблених з метою підвищення селективності, меншої кількості побічних ефектів та покращеної ефективності порівняно з доступними на даний момент азолами. Отеконазол був розроблений так, щоб тісно зв’язуватися з ферментом під назвою цитохром Р450. Коли ми раніше обговорювали схожість грибів і людей, цитохром P450 є однією з таких схожостей. Клітини людини містять різні види цитохрому Р450, які відповідають за багато важливих метаболічних функцій. Тому, якщо азольні протигрибкові засоби пригнічують цитохром Р450 людини, результатом можуть бути побічні реакції. Але, на відміну від інших азольних протигрибкових засобів, отесеконазол пригнічує лише цитохром р450 грибів, а не людський, оскільки його спорідненість до цільового ферменту (цитохром Р450) є більшою. Це має означати менше взаємодій лікарських засобів і меншу пряму токсичність.

Отеконазол знаходиться на стадії 3 розробки і в даний час розглядається FDA для схвалення для лікування рецидивуючого вульвовагінального кандидозу.

Інкохлеований амфотерицин В

Багато наших пацієнтів вже знають про амфотерицин В, який існує з 1950-х років. Амфотерицин B відноситься до класу полієнів - найстарішого класу протигрибкових препаратів. Вони вбивають гриби, зв’язуючись з ергостероном, який підтримує цілісність клітинної мембрани. Препарат діє шляхом видалення ергостерину, викликаючи отвори в клітинній мембрані, що робить її досить герметичною, щоб вийти з ладу. Але полієни також взаємодіють з холестерином в клітинних мембранах людини, що означає, що вони мають значну токсичність. Інкохлеований амфотерицин B був розроблений, щоб уникнути цієї значної токсичності – його нова конструкція ліпідних нанокристалів дозволяє доставляти ліки безпосередньо до інфікованих тканин, захищаючи організм від непотрібного впливу – і його можна вводити перорально, що потенційно скорочує перебування в лікарні.

Інкохлеований амфотерицин B зараз перебуває у фазах 1 і 2 розвитку, тому трохи віддалено. Тим не менш, він обіцяє потенціал перорального препарату з незначною, якщо взагалі є, типовою токсичністю амфотерицину В.         

ATI-2307

ATI-2307 знаходиться на дуже ранній стадії розробки і є новим протигрибковим препаратом з унікальним механізмом дії. ATI-2307 пригнічує функцію мітохондрій (мітохондрії - це структури всередині клітин, які перетворюють їжу в енергію), зменшуючи вироблення АТФ (аденозинтрифосфату), яка є молекулою, яка переносить енергію, що призводить до пригнічення росту.

Як згадувалося раніше, ATI-2307 все ще знаходиться на ранній стадії. Тим не менш, дослідники завершили три клінічні дослідження фази 1, які продемонстрували, що він добре переноситься людьми при очікуваних рівнях терапевтичних доз. Таким чином, клінічна роль ATI–2307 неясна; однак його широка активність in vitro проти ряду важливих грибкових патогенів, включаючи мікрорезистентні організми, може мати вирішальну роль для цієї сполуки, особливо для грибкових інфекцій через стійкі до ліків організми, такі як види Aspergillus, стійкі до азолу.