Molti dei nostri pazienti sono già a conoscenza della crescente necessità di nuovi farmaci antimicotici; i trattamenti per malattie fungine come l'aspergillosi hanno limitazioni significative. Tossicità, interazioni farmacologiche, resistenza e dosaggio sono tutti problemi che possono complicare la terapia; quindi, più opzioni di trattamento abbiamo, più è probabile che troveremo un'opzione terapeutica ottimale per i pazienti. 

Lo sviluppo di farmaci antimicotici è difficile a causa delle somiglianze biologiche tra persone e funghi; condividiamo molti degli stessi percorsi biologici dei funghi, creando problemi nello sviluppo di antimicotici sicuri. Per sviluppare nuovi farmaci antimicotici, i ricercatori devono guardare a come possono sfruttare alcune delle differenze che abbiamo.

Di seguito è riportata una ripartizione pratica di a recensione pubblicata di recente che ha esaminato sette farmaci antimicotici attualmente in vari stadi di sviluppo. La maggior parte dei nuovi antimicotici sono state nuove versioni di vecchi farmaci, ma quelli discussi in questa recensione hanno nuovi meccanismi d'azione e diversi regimi di dosaggio, quindi, se approvati, questi farmaci potrebbero fornire un raggio di speranza in un futuro non molto lontano in termini di trattamento.

Rezafungina

Rezafungin è attualmente nella fase 3 di sviluppo. È un membro della classe di farmaci echinocandin, inclusi micafungin e caspofungin; Le echinocandine agiscono inibendo un componente della parete cellulare fungina essenziale per l'omeostasi.

Rezafungin è stato sviluppato per mantenere i benefici in termini di sicurezza dei suoi predecessori echinocandin; migliorando al contempo le sue proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche per creare un trattamento unico, ad azione prolungata e più stabile che consente la somministrazione endovenosa settimanale anziché giornaliera, ampliando potenzialmente le opzioni di trattamento nel contesto della resistenza all'echinocandina.

Fosmanogepix

Fosmanogepix è conosciuto come un farmaco di prim'ordine (quindi primo nel suo genere antimicotico) che blocca la produzione di un composto essenziale importante per la costruzione della parete cellulare e l'autoregolazione. Il blocco della produzione di questo composto indebolisce la parete cellulare in modo tale che la cellula non possa più infettare altre cellule o eludere il sistema immunitario. Attualmente è in sperimentazione clinica di Fase 2 e sta mostrando risultati promettenti nel trattamento orale ed endovenoso di infezioni fungine invasive multiple, dimostrando efficacia nelle infezioni multiresistenti e in altre infezioni difficili da trattare.

Olorifim

Olorifim rientra in una classe completamente nuova di farmaci antimicotici chiamati orotomidi. Le orotomidi hanno un meccanismo d'azione distinto, mirando selettivamente a un enzima chiave nella biosintesi della pirimidina. La pirimidina è una molecola essenziale nella sintesi di DNA, RNA, parete cellulare e fosfolipidi, regolazione cellulare e produzione di proteine, quindi quando Olorofim prende di mira questo enzima, colpisce profondamente i funghi. Sfortunatamente, Olorifim non è ad ampio spettro e uccide solo alcuni funghi - pertinentemente, Aspergillus, e il fungo che causa la febbre della valle (che colpisce il cervello), Coccidioides. Dalla sua scoperta, è progredito attraverso studi preclinici e sperimentazioni umane di fase 1 ed è attualmente una sperimentazione clinica di fase 2 in corso che ne testa l'uso per via orale ed endovenosa.

Ibrexafungerp

Ibrexafangerp è il primo di una nuova classe di antimicotici chiamati Triterpenoidi. Ibrexafangerp prende di mira lo stesso componente essenziale della parete cellulare fungina che fanno le echinocandine, ma ha una struttura completamente diversa, che lo rende più stabile e significa che può essere somministrato per via orale; differenziando Ibrexafangerp dalle tre echinocandine attualmente disponibili (caspofungin, micafungin, andulafungin), che possono essere somministrate solo per via endovenosa limitandone l'uso ai pazienti ospedalizzati e quelli con accesso venoso permanente.

Sono in corso due studi di fase 3 su ibrexafangerp. Lo studio di arruolamento più ampio fino ad oggi è lo studio FURI, che valuta l'efficacia e la sicurezza di Ibrexafungerp tra i pazienti con grave infezione fungina e che non rispondono o sono intolleranti agli agenti antimicotici standard. La formulazione orale è stata recentemente approvata dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per il trattamento della candidosi vulvovaginale (VVC).

otesconazolo

Oteseconazolo è il primo di numerosi tetrazoli progettati con l'obiettivo di una maggiore selettività, minori effetti collaterali e una migliore efficacia rispetto agli azoli attualmente disponibili. Oteseconazolo è stato progettato per legarsi strettamente a un enzima chiamato citocromo P450. Quando abbiamo discusso in precedenza di funghi e esseri umani simili, il citocromo P450 è una di quelle somiglianze. Le cellule umane contengono varie specie di citocromo P450, che sono responsabili di molte importanti funzioni metaboliche. Pertanto, se gli agenti antimicotici azolici inibiscono il citocromo P450 umano, il risultato possono essere reazioni avverse. Ma, a differenza di altri antimicotici azolici, l'oteseconazolo inibisce solo il citocromo fungino p450, non quello umano perché la sua affinità per l'enzima bersaglio (citocromo P450) è maggiore. Ciò dovrebbe significare meno interazioni farmaco-farmaco e meno tossicità diretta.

Oteseconazolo è nella fase 3 di sviluppo ed è attualmente in esame da parte della FDA per l'approvazione per il trattamento della candidosi vulvovaginale ricorrente.

Amfotericina B

Molti dei nostri pazienti saranno già a conoscenza dell'amfotericina B, che esiste dagli anni '1950. L'amfotericina B rientra nella classe di farmaci chiamati Polieni, la più antica classe di farmaci antimicotici disponibile. Uccidono i funghi legandosi all'ergosterolo che agisce per mantenere l'integrità della membrana cellulare. Il farmaco agisce rimuovendo l'ergosterolo, causando buchi nella membrana cellulare, rendendola abbastanza permeabile da fallire. Ma i polieni interagiscono anche con il colesterolo nelle membrane cellulari umane, il che significa che hanno tossicità significative. L'amfotericina B encocleata è stata sviluppata per evitare queste tossicità significative - il suo nuovo design a nanocristalli lipidici consente la somministrazione del farmaco direttamente ai tessuti infetti, proteggendo il corpo da esposizioni non necessarie - e può essere somministrata per via orale, riducendo potenzialmente le degenze ospedaliere.

L'amfotericina B encocleata è attualmente nelle fasi 1 e 2 di sviluppo, quindi un po' lontana. Tuttavia, promette il potenziale di un farmaco orale con poca o nessuna tossicità tipica dell'amfotericina B.         

ATI-2307

ATI-2307 è nelle primissime fasi di sviluppo ed è un nuovo farmaco antimicotico con un meccanismo d'azione unico. ATI-2307 inibisce la funzione mitocondriale (i mitocondri sono strutture all'interno delle cellule che convertono il cibo in energia), diminuendo la produzione di ATP (adenosina trifosfato), che è la molecola che trasporta l'energia, portando all'inibizione della crescita.

Come accennato in precedenza, ATI-2307 è ancora nelle fasi iniziali. Tuttavia, i ricercatori hanno completato tre studi clinici di fase 1 che hanno dimostrato che era ben tollerato negli esseri umani ai livelli di dose terapeutici previsti. Pertanto, il ruolo clinico di ATI–2307 non è chiaro; tuttavia, la sua ampia attività in vitro contro una serie di importanti agenti patogeni fungini, inclusi organismi multiresistenti, potrebbe tradursi in un ruolo critico per questo composto, in particolare per le infezioni fungine dovute a organismi resistenti ai farmaci come le specie Aspergillus resistenti agli azoli.