بسیاری از بیماران ما در حال حاضر از نیاز روزافزون به داروهای ضد قارچ جدید اطلاع دارند. درمان بیماری های قارچی مانند آسپرژیلوزیس محدودیت های قابل توجهی دارد. مسمومیت ها، تداخلات دارو و دارو، مقاومت، و دوز، همگی مسائلی هستند که می توانند درمان را پیچیده کنند. بنابراین، هرچه گزینه‌های درمانی بیشتری داشته باشیم، احتمال بیشتری وجود دارد که یک گزینه درمانی بهینه برای بیماران پیدا کنیم. 

تولید داروهای ضد قارچ به دلیل شباهت های بیولوژیکی بین افراد و قارچ ها دشوار است. ما بسیاری از مسیرهای بیولوژیکی مشابه قارچ ها را به اشتراک می گذاریم و مشکلاتی را در توسعه ضد قارچ های ایمن ایجاد می کنیم. برای توسعه داروهای ضد قارچی جدید، محققان باید ببینند چگونه می‌توانند از برخی تفاوت‌های ما استفاده کنند.

در زیر یک تفکیک غیر عادی از a است به تازگی منتشر شده است که هفت داروی ضد قارچ را در مراحل مختلف توسعه بررسی کرد. اکثر داروهای ضد قارچ جدید نسخه‌های جدید داروهای قدیمی بوده‌اند، اما مواردی که در این بررسی مورد بحث قرار گرفته‌اند، مکانیسم‌های اثرگذاری جدید و رژیم‌های دوز متفاوتی دارند، بنابراین، در صورت تایید، این داروها می‌توانند پرتو امیدی را در آینده‌ای نه چندان دور فراهم کنند. شرایط درمان

رضافونگین

Rezafungin در حال حاضر در فاز 3 توسعه است. این دارو از دسته داروهای اکینوکاندین، از جمله میکافونگین و کاسپوفونگین است. اکینوکاندین ها با مهار یک جزء دیواره سلولی قارچی ضروری برای هموستاز عمل می کنند.

Rezafungin برای حفظ مزایای ایمنی اسلاف اکینوکاندین خود ساخته شده است. در حالی که خواص فارماکوکینتیک و فارماکودینامیک آن را برای ایجاد یک درمان منحصر به فرد، طولانی‌تر و پایدارتر ایجاد می‌کند که امکان تجویز هفتگی داخل وریدی به جای روزانه را فراهم می‌کند و به طور بالقوه گزینه‌های درمانی را در شرایط مقاومت به اکینوکاندین گسترش می‌دهد.

Fosmanogepix

Fosmanogepix به عنوان یک داروی درجه یک (بنابراین اولین در نوع خود ضد قارچ) شناخته شده است که از تولید یک ترکیب ضروری که برای ساخت دیواره سلولی و خود تنظیمی مهم است جلوگیری می کند. مسدود کردن تولید این ترکیب، دیواره سلولی را به اندازه‌ای ضعیف می‌کند که سلول دیگر نمی‌تواند سلول‌های دیگر را آلوده کند یا از سیستم ایمنی فرار کند. این دارو در حال حاضر در فاز 2 آزمایشات بالینی است و نتایج امیدوارکننده‌ای را در درمان خوراکی و داخل وریدی عفونت‌های قارچی مهاجم نشان می‌دهد، که کارایی آن را در عفونت‌های مقاوم به چند دارو و سایر عفونت‌های سخت‌درمان نشان می‌دهد.

اولوریفیم

Olorifim تحت دسته کاملاً جدیدی از داروهای ضد قارچ به نام orotomides قرار می گیرد. اوروتومیدها مکانیسم عمل مشخصی دارند و به طور انتخابی یک آنزیم کلیدی در بیوسنتز پیریمیدین را هدف قرار می دهند. پیریمیدین یک مولکول ضروری در DNA، RNA، دیواره سلولی و سنتز فسفولیپید، تنظیم سلولی و تولید پروتئین است، بنابراین وقتی Olorofim این آنزیم را هدف قرار می دهد، به شدت قارچ ها را تحت تأثیر قرار می دهد. متأسفانه، Olorifim طیف وسیعی ندارد و فقط چند قارچ را از بین می‌برد - مربوط به Aspergillus، و قارچی که باعث تب دره (که بر مغز تأثیر می‌گذارد)، Coccidioides. از زمان کشف آن، از طریق مطالعات پیش بالینی و آزمایش‌های انسانی فاز 1 پیشرفت کرده است و در حال حاضر یک آزمایش بالینی فاز 2 در حال انجام است که استفاده از آن را به صورت خوراکی و داخل وریدی آزمایش می‌کند.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp اولین دارو از دسته جدیدی از ضد قارچ ها به نام Triterpenoids است. Ibrexafungerp همان جزء ضروری دیواره سلولی قارچ را هدف قرار می دهد که اکینوکاندین ها انجام می دهند، اما ساختار کاملاً متفاوتی دارد که باعث پایدارتر شدن آن می شود و به این معنی است که می توان آن را به صورت خوراکی داد. تمایز Ibrexafungerp از سه اکینوکاندین موجود در حال حاضر (caspofungin، micafungin، andulafungin)، که فقط می تواند به صورت داخل وریدی تجویز شود و استفاده از آنها را برای بیماران بستری در بیمارستان و کسانی که دسترسی وریدی ساکن دارند محدود می کند.

دو آزمایش فاز 3 در حال انجام برای ibrexafungerp وجود دارد. گسترده ترین مطالعه ثبت نام کننده تا به امروز، مطالعه FURI است که کارایی و ایمنی Ibrexafungerp را در بین بیماران مبتلا به عفونت قارچی شدید و افرادی که به عوامل ضد قارچ استاندارد پاسخ نمی دهند یا تحمل نمی کنند، ارزیابی می کند. فرمول خوراکی اخیراً توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان کاندیدیازیس ولوواژینال (VVC) تأیید شده است.

اوتسکونازول

Oteseconazole اولین دارو از چندین داروی تترازول است که با هدف گزینش پذیری بیشتر، عوارض جانبی کمتر و کارایی بهتر در مقایسه با آزول های موجود در حال حاضر طراحی شده است. Oteseconazole برای اتصال محکم به آنزیمی به نام سیتوکروم P450 طراحی شده است. وقتی در مورد مشابه بودن قارچ‌ها و انسان‌ها صحبت کردیم، سیتوکروم P450 یکی از آن شباهت‌ها است. سلول های انسانی حاوی گونه های مختلفی از سیتوکروم P450 هستند که مسئول بسیاری از عملکردهای متابولیکی مهم هستند. بنابراین، اگر عوامل ضد قارچی آزول سیتوکروم P450 انسانی را مهار کنند، نتیجه می تواند واکنش های نامطلوب باشد. اما، بر خلاف سایر ضد قارچ های آزول، Oteseconazole تنها سیتوکروم قارچی p450 را مهار می کند، نه سیتوکروم انسانی را به دلیل تمایل بیشتر آن به آنزیم هدف (سیتوکروم P450). این باید به معنی تداخلات دارویی کمتر و سمیت مستقیم کمتر باشد.

Oteseconazole در فاز 3 توسعه است و در حال حاضر تحت بررسی FDA برای تایید برای درمان کاندیدیازیس عود کننده ولوواژینال است.

آمفوتریسین B. Encochleated

بسیاری از بیماران ما قبلاً از آمفوتریسین B آگاه هستند که از دهه 1950 وجود داشته است. آمفوتریسین B در دسته داروهایی به نام پلینز قرار می گیرد که قدیمی ترین دسته از داروهای ضد قارچ موجود است. آنها با اتصال به ارگوسترول که برای حفظ یکپارچگی غشای سلولی عمل می کند، قارچ ها را از بین می برند. این دارو با از بین بردن ارگوسترول عمل می کند و باعث ایجاد سوراخ هایی در غشای سلولی می شود که باعث می شود آنقدر نشت کند که از بین برود. اما، پلی ین ها همچنین با کلسترول در غشای سلولی انسان تعامل دارند، به این معنی که آنها سمیت قابل توجهی دارند. آمفوتریسین B محصور شده برای جلوگیری از این مسمومیت‌های قابل توجه ساخته شده است – طراحی نانوکریستالی لیپیدی جدید آن اجازه می‌دهد دارو را مستقیماً به بافت‌های عفونی تحویل داده و از بدن در برابر قرار گرفتن در معرض غیرضروری محافظت کند – و می‌توان آن را به صورت خوراکی تجویز کرد که به طور بالقوه باعث کاهش اقامت در بیمارستان می‌شود.

آمفوتریسین B محصور شده در حال حاضر در مراحل 1 و 2 توسعه است، بنابراین کمی دورتر است. با این حال، پتانسیل یک داروی خوراکی با سمیت های معمول آمفوتریسین B را نوید می دهد.         

ATI-2307

ATI-2307 در مراحل اولیه توسعه است و یک داروی ضد قارچ جدید با مکانیسم اثر منحصر به فرد است. ATI-2307 عملکرد میتوکندری را مهار می کند (میتوکندری ها ساختارهای درون سلولی هستند که غذا را به انرژی تبدیل می کنند)، تولید ATP (آدنوزین تری فسفات) را کاهش می دهد، که مولکولی است که انرژی را حمل می کند و منجر به مهار رشد می شود.

همانطور که قبلا ذکر شد، ATI-2307 هنوز در مراحل اولیه است. با این حال، محققان سه مطالعه بالینی فاز 1 را تکمیل کرده‌اند که نشان می‌دهد در سطوح دوز درمانی پیش‌بینی‌شده به خوبی در انسان تحمل می‌شود. بنابراین، نقش بالینی برای ATI-2307 نامشخص است. با این حال، فعالیت گسترده در شرایط آزمایشگاهی آن در برابر میزبانی از پاتوژن‌های مهم قارچی، از جمله ارگانیسم‌های مقاوم به چند دارو، می‌تواند نقش مهمی را برای این ترکیب، به‌ویژه برای عفونت‌های قارچی ناشی از ارگانیسم‌های مقاوم به دارو مانند گونه‌های آسپرژیلوس مقاوم به آزول، تبدیل کند.