Mnoho našich pacientů již ví o rostoucí potřebě nových antimykotik; Léčba plísňových onemocnění, jako je aspergilóza, má významná omezení. Toxicita, lékové interakce, rezistence a dávkování jsou všechny problémy, které mohou komplikovat terapii; proto čím více možností léčby máme, tím je pravděpodobnější, že najdeme pro pacienty optimální terapeutickou možnost. 

Vyvinout antimykotika je obtížné kvůli biologickým podobnostem mezi lidmi a houbami; sdílíme mnoho stejných biologických cest jako houby, což vytváří problémy při vývoji bezpečných antimykotik. Aby bylo možné vyvinout nová antifungální léčiva, musí se výzkumníci podívat na to, jak mohou využít některé z rozdílů, které máme.

Níže je laický rozpis a nedávno publikovaná recenze který se zabýval sedmi antifungálními léky, které jsou v současné době v různých fázích vývoje. Většina nových antimykotik byly novými verzemi starých léků, ale ta, která jsou diskutována v tomto přehledu, mají nové mechanismy účinku a různé režimy dávkování, takže pokud budou schváleny, mohly by tyto léky poskytnout paprsek naděje v ne tak vzdálené budoucnosti v podmínky léčby.

Rezafungin

Rezafungin je v současné době ve fázi 3 vývoje. Je členem skupiny léků echinocandinů, včetně mikafunginu a kaspofunginu; Echinokandiny působí tak, že inhibují složku buněčné stěny hub, která je nezbytná pro homeostázu.

Rezafungin byl vyvinut tak, aby si zachoval bezpečnostní výhody svých předchůdců echinocandinů; a zároveň zlepšuje jeho farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti, aby vytvořily jedinečnou, déle působící, stabilnější léčbu, která umožňuje týdenní intravenózní podávání spíše než denní podávání, což potenciálně rozšiřuje možnosti léčby při nastavení rezistence na echinocandin.

Fosmanogepix

Fosmanogepix je známý jako lék první třídy (tedy první svého druhu antimykotikum), který blokuje produkci esenciální sloučeniny, která je důležitá pro stavbu buněčné stěny a samoregulaci. Blokování produkce této sloučeniny oslabuje buněčnou stěnu natolik, že buňka již nemůže infikovat jiné buňky nebo uniknout imunitnímu systému. V současné době je ve fázi 2 klinických studií a vykazuje slibné výsledky v perorální a intravenózní léčbě mnohočetných invazivních mykotických infekcí, což prokazuje účinnost u multirezistentních a jiných obtížně léčitelných infekcí.

Olorifim

Olorifim spadá do zcela nové třídy antimykotik nazývaných orotomidy. Orotomidy mají odlišný mechanismus účinku, selektivně se zaměřují na klíčový enzym v biosyntéze pyrimidinu. Pyrimidin je nezbytnou molekulou pro DNA, RNA, syntézu buněčné stěny a fosfolipidů, buněčnou regulaci a produkci proteinů, takže když se Olorofim zaměří na tento enzym, hluboce to ovlivní houby. Bohužel Olorifim není široké spektrum a zabíjí jen několik hub – konkrétně Aspergillus a houbu, která způsobuje údolní horečku (která postihuje mozek), Coccidioides. Od svého objevení prošel předklinickými studiemi a fázemi 1 lidských studií a v současné době je probíhající klinickou studií fáze 2, která testuje jeho použití orálně a intravenózně.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp je první z nové třídy antimykotik nazývaných triterpenoidy. Ibrexafungerp se zaměřuje na stejnou základní složku buněčné stěny plísní jako echinokandiny, ale má zcela odlišnou strukturu, díky čemuž je stabilnější a může být podáván perorálně; odlišující Ibrexafungerp od tří v současnosti dostupných echinokandinů (kaspofungin, mikafungin, andulafungin), které lze podávat pouze intravenózně, což omezuje jejich použití na hospitalizované pacienty a pacienty s trvalým žilním vstupem.

Probíhají dvě studie fáze 3 s ibrexafungerpem. Dosud nejrozsáhlejší zařazovací studií je studie FURI, která hodnotí účinnost a bezpečnost Ibrexafungerpu u pacientů s těžkou mykotickou infekcí, kteří nereagují na standardní antimykotika nebo je netolerují. Perorální formulace byla nedávno schválena americkým Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu vulvovaginální kandidózy (VVC).

otesekonazol

Oteseconazol je první z několika tetrazolových činidel navržených s cílem větší selektivity, méně vedlejších účinků a zlepšené účinnosti ve srovnání s aktuálně dostupnými azoly. Oteseconazol byl navržen tak, aby se pevně vázal na enzym nazývaný cytochrom P450. Když jsme dříve diskutovali o podobnosti hub a lidí, cytochrom P450 je jednou z těchto podobností. Lidské buňky obsahují různé druhy cytochromu P450, které jsou zodpovědné za mnoho důležitých metabolických funkcí. Pokud tedy azolová antimykotika inhibují lidský cytochrom P450, výsledkem mohou být nežádoucí reakce. Na rozdíl od jiných azolových antimykotik však otekonazol inhibuje pouze houbový cytochrom p450 – nikoli lidský, protože jeho afinita k cílovému enzymu (cytochrom P450) je vyšší. To by mělo znamenat méně lékových interakcí a méně přímé toxicity.

Oteseconazol je ve fázi 3 vývoje a v současné době se zvažuje schválení FDA k léčbě recidivující vulvovaginální kandidózy.

Enkochleovaný amfotericin B

Mnoho našich pacientů již zná amfotericin B, který existuje již od 1950. let minulého století. Amfotericin B spadá do třídy léků nazývaných Polyeny – nejstarší třída dostupných antifungálních léků. Zabíjejí houby vazbou na ergosterol, který působí tak, že udržuje integritu buněčné membrány. Lék funguje tak, že odstraňuje ergosterol, což způsobuje díry v buněčné membráně, takže je dostatečně prosakující, aby selhal. Ale polyeny také interagují s cholesterolem v lidských buněčných membránách, což znamená, že mají významnou toxicitu. Enkochleovaný amfotericin B byl vyvinut, aby se vyhnul těmto významným toxicitám – jeho nový design lipidových nanokrystalů umožňuje dodávání léku přímo do infikovaných tkání, čímž chrání tělo před zbytečnou expozicí – a lze jej podávat perorálně, což potenciálně zkracuje pobyt v nemocnici.

Encochleated Amfotericin B je v současné době ve fázi 1 a 2 vývoje, takže trochu daleko. Přesto slibuje potenciál perorálního léku s malou, pokud vůbec nějakou, typickou toxicitou amfotericinu B.         

ATI-2307

ATI-2307 je ve velmi raných fázích vývoje a je to nové antimykotikum s unikátním mechanismem účinku. ATI-2307 inhibuje mitochondriální funkci (mitochondrie jsou struktury v buňkách, které přeměňují potravu na energii), čímž snižuje produkci ATP (adenosintrifosfátu), což je molekula, která přenáší energii, což vede k inhibici růstu.

Jak již bylo zmíněno dříve, ATI-2307 je stále v raných fázích. Přesto výzkumníci dokončili tři klinické studie fáze 1, které prokázaly, že je u lidí dobře snášen při očekávaných úrovních terapeutických dávek. Klinická úloha ATI–2307 je tedy nejasná; nicméně její široká in vitro aktivita proti řadě důležitých houbových patogenů, včetně organismů rezistentních vůči více léčivům, by se mohla promítnout do kritické role této sloučeniny, zejména u plísňových infekcí způsobených organismy rezistentními vůči léčivům, jako jsou druhy Aspergillus rezistentní vůči azolům.