Pipeline de medicamentos antifúngicos

Muitos de nossos pacientes já sabem da necessidade crescente de novos medicamentos antifúngicos; tratamentos para doenças fúngicas como a aspergilose têm limitações significativas. Toxicidades, interações medicamentosas, resistência e dosagem são questões que podem complicar a terapia; portanto, quanto mais opções de tratamento tivermos, maior a probabilidade de encontrarmos uma opção terapêutica ideal para os pacientes. 

O desenvolvimento de medicamentos antifúngicos é difícil devido às semelhanças biológicas entre pessoas e fungos; compartilhamos muitas das mesmas vias biológicas que os fungos, criando problemas no desenvolvimento de antifúngicos seguros. Para desenvolver novos medicamentos antifúngicos, os pesquisadores devem analisar como podem explorar algumas das diferenças que temos.

Abaixo está o detalhamento de um leigo de um revisão publicada recentemente que analisou sete medicamentos antifúngicos atualmente em vários estágios de desenvolvimento. A maioria dos novos antifúngicos são novas versões de medicamentos antigos, mas os discutidos nesta revisão têm novos mecanismos de ação e diferentes esquemas de dosagem, portanto, se aprovados, esses medicamentos podem fornecer um raio de esperança em um futuro não tão distante em termos de tratamento.

Rezafungina

Rezafungin está atualmente na fase 3 de desenvolvimento. É um membro da classe de drogas equinocandina, incluindo micafungina e caspofungina; As equinocandinas funcionam inibindo um componente da parede celular fúngica essencial para a homeostase.

Rezafungin foi desenvolvido para manter os benefícios de segurança de seus predecessores equinocandina; enquanto aprimora suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas para criar um tratamento único, de ação mais longa e mais estável que permite a administração intravenosa semanal em vez de diária, potencialmente expandindo as opções de tratamento no cenário de resistência à equinocandina.

Fosmanogepix

Fosmanogepix é conhecido como um medicamento de primeira classe (portanto, o primeiro de seu tipo antifúngico) que bloqueia a produção de um composto essencial que é importante para a construção da parede celular e a autorregulação. Bloquear a produção deste composto enfraquece a parede da célula o suficiente para que a célula não possa mais infectar outras células ou escapar do sistema imunológico. Atualmente está em fase 2 de ensaios clínicos e apresenta resultados promissores no tratamento oral e intravenoso de múltiplas infecções fúngicas invasivas, demonstrando eficácia em infecções multirresistentes e outras infecções difíceis de tratar.

Olorifim

Olorifim se enquadra em uma classe totalmente nova de medicamentos antifúngicos chamados orotomides. As orotomidas têm um mecanismo de ação distinto, visando seletivamente uma enzima chave na biossíntese de pirimidinas. A pirimidina é uma molécula essencial no DNA, RNA, parede celular e síntese de fosfolipídios, regulação celular e produção de proteínas, portanto, quando o Olorofim tem como alvo essa enzima, afeta profundamente os fungos. Infelizmente, o Olorifim não é de amplo espectro, e mata apenas alguns fungos – pertinentemente, Aspergillus, e o fungo que causa a febre do vale (que afeta o cérebro), Coccidioides. Desde a sua descoberta, progrediu através de estudos pré-clínicos e ensaios humanos de fase 1 e atualmente é um ensaio clínico de fase 2 em andamento testando seu uso por via oral e intravenosa.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp é o primeiro de uma nova classe de antifúngicos chamados triterpenóides. O Ibrexafungerp tem como alvo o mesmo componente essencial da parede celular do fungo que as equinocandinas, mas tem uma estrutura totalmente diferente, tornando-o mais estável e o que significa que pode ser administrado por via oral; diferenciando o Ibrexafungerp das três equinocandinas atualmente disponíveis (caspofungina, micafungina e andulafungina), que só podem ser administradas por via intravenosa limitando seu uso a pacientes hospitalizados e àqueles com acesso venoso permanente.

Existem dois ensaios de fase 3 em andamento de ibrexafungerp. O estudo de inscrição mais extenso até o momento é o estudo FURI, que avalia a eficácia e segurança do Ibrexafungerp entre pacientes com infecção fúngica grave e que não respondem ou são intolerantes aos agentes antifúngicos padrão. A formulação oral foi recentemente aprovada pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA para o tratamento da candidíase vulvovaginal (CVV).

Oteseconazol

Oteseconazol é o primeiro de vários agentes tetrazólicos projetados com o objetivo de maior seletividade, menos efeitos colaterais e eficácia melhorada em comparação com os azólicos atualmente disponíveis. Oteseconazol foi concebido para se ligar firmemente a uma enzima chamada citocromo P450. Quando discutimos anteriormente fungos e humanos sendo semelhantes, o citocromo P450 é uma dessas semelhanças. As células humanas contêm várias espécies de citocromo P450, que são responsáveis ​​por muitas funções metabólicas importantes. Portanto, se os agentes antifúngicos azólicos inibirem o citocromo P450 humano, o resultado pode ser reações adversas. Mas, ao contrário de outros antifúngicos azólicos, o oteseconazol apenas inibe o citocromo p450 fúngico - não o humano, devido à sua afinidade pela enzima alvo (citocromo P450) ser maior. Isso deve significar menos interações medicamentosas e menos toxicidade direta.

Oteseconazol está na fase 3 de desenvolvimento e está atualmente sob consideração da FDA para aprovação para tratar candidíase vulvovaginal recorrente. 

Anfotericina B Cocleada

Muitos de nossos pacientes já conhecem a Anfotericina B, que existe desde a década de 1950. A anfotericina B se enquadra na classe de medicamentos chamados Polienos - a classe mais antiga de medicamentos antifúngicos disponíveis. Eles matam os fungos ligando-se ao ergosterol, que atua para manter a integridade da membrana celular. A droga funciona removendo o ergosterol, causando buracos na membrana celular, tornando-a permeável o suficiente para falhar. Mas, os polienos também interagem com o colesterol nas membranas das células humanas, o que significa que têm toxicidade significativa. A anfotericina B codificada foi desenvolvida para evitar essas toxicidades significativas – seu novo design de nanocristais lipídicos permite a entrega de drogas diretamente aos tecidos infectados, protegendo o corpo de exposições desnecessárias – e pode ser administrada por via oral, reduzindo potencialmente as internações hospitalares.

A anfotericina B codificada está atualmente nas fases 1 e 2 de desenvolvimento, portanto, um pouco distante. Ainda assim, promete o potencial de uma droga oral com pouca ou nenhuma das toxicidades típicas da anfotericina B.         

ATI-2307

ATI-2307 está nos estágios iniciais de desenvolvimento e é uma nova droga antifúngica com um mecanismo de ação único. ATI-2307 inibe a função mitocondrial (as mitocôndrias são estruturas dentro das células que convertem alimentos em energia), diminuindo a produção de ATP (trifosfato de adenosina), que é a molécula que transporta energia, levando à inibição do crescimento.

Como mencionado anteriormente, o ATI-2307 ainda está nos estágios iniciais. Ainda assim, os pesquisadores concluíram três estudos clínicos de Fase 1 que demonstraram que foi bem tolerado em humanos em níveis de dose terapêutica antecipados. Assim, o papel clínico do ATI-2307 não é claro; no entanto, sua ampla atividade in vitro contra uma série de patógenos fúngicos importantes, incluindo organismos multirresistentes, pode se traduzir em um papel crítico para este composto, especialmente para infecções fúngicas devido a organismos resistentes a medicamentos, como espécies de Aspergillus resistentes a azol.

 

Esperança no horizonte: novos tratamentos antifúngicos em desenvolvimento

Uma revisão publicada recentemente descreve os novos antifúngicos que estão em desenvolvimento e que oferecem esperança para o futuro.

Os novos medicamentos descritos na revisão têm novos mecanismos de ação para superar a resistência, e alguns oferecem novas formulações com vantagens distintas sobre as terapias atuais para melhorar os perfis de segurança e reduzir as interações. Por exemplo, Rezafungin mostrou atividade contra Aspergillus espécie e tem toxicidade hepática reduzida, melhor penetração e menor risco de resistência.

Um resumo do mecanismo de ação, espectro de atividade e benefícios esperados é fornecido no documento que você pode encontrar no site Aspergillus Website. Os autores também produziram uma ótima ilustração dos novos antifúngicos e sua atividade para que as lacunas restantes possam ser facilmente vistas. Aspergillus espécies foram destacadas pela caixa azul.

É muito encorajador ver que vários dos compostos têm atividade potente contra Aspergillus espécie e que o Ibrexafungerp, um composto que afeta a parede celular do fungo, tem atividade contra vários Aspergillus espécie e está em fase 3 de ensaios clínicos.

Os benefícios potenciais deste medicamento incluem:

  • Formulação oral e IV
  • Ativo contra cepas resistentes
  • Melhor penetração (IAC)
  • Interações medicamentosas mínimas

Além disso, olorofim, VL2397 e ABA têm atividade potente contra Aspergillus espécies e estão em várias fases de ensaios clínicos. Em suma, há uma esperança real no horizonte

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