Veel van onze patiënten weten al van de toenemende behoefte aan nieuwe antischimmelmiddelen; behandelingen voor schimmelziekten zoals aspergillose hebben aanzienlijke beperkingen. Toxiciteiten, geneesmiddelinteracties, resistentie en dosering zijn allemaal zaken die de therapie kunnen bemoeilijken; daarom, hoe meer behandelingsopties we hebben, hoe groter de kans dat we een optimale therapeutische optie voor patiënten vinden. 

Het ontwikkelen van antischimmelmiddelen is moeilijk vanwege de biologische overeenkomsten tussen mensen en schimmels; we delen veel van dezelfde biologische routes als schimmels, waardoor problemen ontstaan ​​bij het ontwikkelen van veilige antischimmelmiddelen. Om nieuwe antischimmelmiddelen te ontwikkelen, moeten onderzoekers kijken hoe ze gebruik kunnen maken van enkele van de verschillen die we hebben.

Hieronder is een uitsplitsing voor een leek van a recent gepubliceerde beoordeling dat keek naar zeven antischimmelmiddelen die zich momenteel in verschillende stadia van ontwikkeling bevinden. De meeste nieuwe antischimmelmiddelen zijn nieuwe versies van oude geneesmiddelen, maar de middelen die in deze review worden besproken, hebben nieuwe werkingsmechanismen en andere doseringsschema's, dus als ze worden goedgekeurd, kunnen deze geneesmiddelen in de niet zo verre toekomst in de nabije toekomst een sprankje hoop bieden. behandelingsvoorwaarden.

Rezafungine

Rezafungin bevindt zich momenteel in fase 3 van ontwikkeling. Het is een lid van de echinocandine-klasse van geneesmiddelen, waaronder micafungine en caspofungine; Echinocandines werken door een schimmelcelwandcomponent te remmen die essentieel is voor homeostase.

Rezafungin is ontwikkeld om de veiligheidsvoordelen van zijn echinocandine-voorlopers te behouden; terwijl de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen ervan worden verbeterd om een ​​unieke, langer werkende, stabielere behandeling te creëren die wekelijkse intraveneuze in plaats van dagelijkse toediening mogelijk maakt, waardoor de behandelingsopties mogelijk worden uitgebreid in het kader van echinocandine-resistentie.

Fosmanogepix

Fosmanogepix staat bekend als een eersteklas medicijn (dus eerste in zijn soort antischimmelmiddel) dat de productie blokkeert van een essentiële verbinding die belangrijk is voor de opbouw van de celwand en zelfregulatie. Door de productie van deze verbinding te blokkeren, wordt de celwand zodanig verzwakt dat de cel geen andere cellen meer kan infecteren of het immuunsysteem kan ontwijken. Het bevindt zich momenteel in fase 2 klinische onderzoeken en laat veelbelovende resultaten zien in de orale en intraveneuze behandeling van meerdere invasieve schimmelinfecties, wat de werkzaamheid aantoont bij multiresistente en andere moeilijk te behandelen infecties.

Olorifim

Olorifim valt onder een geheel nieuwe klasse van antischimmelmiddelen, orotomiden genaamd. De orotomiden hebben een duidelijk werkingsmechanisme en richten zich selectief op een sleutelenzym in de biosynthese van pyrimidine. Pyrimidine is een essentieel molecuul in DNA, RNA, celwand- en fosfolipidesynthese, celregulatie en eiwitproductie, dus wanneer Olorofim zich op dit enzym richt, heeft het een diepgaande invloed op de schimmels. Helaas heeft Olorifim geen breed spectrum, en het doodt slechts een paar schimmels - pertinent, Aspergillus, en de schimmel die dalkoorts veroorzaakt (die de hersenen aantast), Coccidioides. Sinds de ontdekking heeft het vooruitgang geboekt in preklinische studies en fase 1-onderzoeken bij mensen en het is momenteel een lopende fase 2-klinische studie waarbij het gebruik ervan oraal en intraveneus wordt getest.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp is de eerste van een nieuwe klasse antischimmelmiddelen genaamd Triterpenoïden. Ibrexafungerp richt zich op hetzelfde essentiële onderdeel van de schimmelcelwand als de echinocandinen, maar het heeft een geheel andere structuur, waardoor het stabieler is en het betekent dat het oraal kan worden gegeven; het onderscheiden van Ibrexafungerp van de drie momenteel beschikbare echinocandinen (caspofungine, micafungine en andulafungine), die alleen intraveneus kunnen worden toegediend, waardoor het gebruik ervan wordt beperkt tot gehospitaliseerde patiënten en patiënten met inwonende veneuze toegang.

Er zijn twee lopende fase 3-onderzoeken met ibrexafungerp. De meest uitgebreide registratiestudie tot nu toe is de FURI-studie, die de werkzaamheid en veiligheid van Ibrexafungerp evalueert bij patiënten met een ernstige schimmelinfectie en die niet reageren of intolerant zijn voor standaard antischimmelmiddelen. De orale formulering is onlangs goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de behandeling van vulvovaginale candidiasis (VVC).

Oteseconazol

Oteseconazol is de eerste van verschillende tetrazol-middelen die zijn ontworpen met als doel een grotere selectiviteit, minder bijwerkingen en verbeterde werkzaamheid in vergelijking met de momenteel beschikbare azolen. Oteseconazol is ontwikkeld om stevig te binden aan een enzym dat cytochroom P450 wordt genoemd. Toen we eerder bespraken dat schimmels en mensen vergelijkbaar zijn, is cytochroom P450 een van die overeenkomsten. Menselijke cellen bevatten verschillende soorten cytochroom P450, die verantwoordelijk zijn voor veel belangrijke metabolische functies. Als azool-antischimmelmiddelen daarom het humane cytochroom P450 remmen, kan dit leiden tot bijwerkingen. Maar, in tegenstelling tot andere azol-antischimmelmiddelen, remt Oteseconazol alleen het schimmelcytochroom p450 - niet het menselijke, omdat de affiniteit voor het doelenzym (cytochroom P450) groter is. Dit zou moeten leiden tot minder interacties tussen geneesmiddelen en minder directe toxiciteit.

Oteseconazol bevindt zich in fase 3 van ontwikkeling en wordt momenteel door de FDA overwogen voor goedkeuring voor de behandeling van terugkerende vulvovaginale candidiasis.

Encochleated amfotericine B

Veel van onze patiënten zullen al op de hoogte zijn van Amfotericine B, dat al sinds de jaren vijftig bestaat. Amfotericine B valt onder de klasse van geneesmiddelen die Polyenes worden genoemd - de oudste klasse van antischimmelmiddelen die beschikbaar is. Ze doden schimmels door zich te binden aan ergosterol, wat de integriteit van het celmembraan in stand houdt. Het medicijn werkt door het ergosterol weg te strippen, waardoor gaten in het celmembraan ontstaan, waardoor het lek genoeg is om te falen. Maar polyenen hebben ook een wisselwerking met cholesterol in menselijke celmembranen, wat betekent dat ze aanzienlijke toxiciteiten hebben. Encochleated Amfotericine B is ontwikkeld om deze significante toxiciteiten te voorkomen - het nieuwe lipide nanokristalontwerp zorgt voor directe afgifte van medicijnen aan de geïnfecteerde weefsels, waardoor het lichaam wordt beschermd tegen onnodige blootstelling - en het kan oraal worden toegediend, waardoor ziekenhuisverblijf mogelijk wordt verminderd.

Encochleated Amfotericine B bevindt zich momenteel in fase 1 & 2 van ontwikkeling, dus nog een eindje verwijderd. Toch belooft het het potentieel van een oraal medicijn met weinig of geen van de typische toxiciteiten van amfotericine B.         

ATI-2307

ATI-2307 bevindt zich in de zeer vroege stadia van ontwikkeling en is een nieuw antischimmelmiddel met een uniek werkingsmechanisme. ATI-2307 remt de mitochondriale functie (mitochondriën zijn structuren in cellen die voedsel omzetten in energie), waardoor de productie van ATP (adenosinetrifosfaat), het molecuul dat energie transporteert, wordt verminderd, wat leidt tot groeiremming.

Zoals eerder vermeld, bevindt ATI-2307 zich nog in de beginfase. Toch hebben onderzoekers drie klinische fase 1-onderzoeken voltooid die hebben aangetoond dat het goed wordt verdragen door mensen bij de verwachte therapeutische dosisniveaus. De klinische rol voor ATI-2307 is dus onduidelijk; zijn brede in vitro activiteit tegen een groot aantal belangrijke schimmelpathogenen, waaronder multiresistente organismen, zou zich echter kunnen vertalen in een cruciale rol voor deze verbinding, vooral voor schimmelinfecties als gevolg van geneesmiddelresistente organismen zoals azoolresistente Aspergillus-soorten.