Mnogi naši pacijenti već znaju za sve veću potrebu za novim antifungalnim lijekovima; tretmani gljivičnih bolesti poput aspergiloze imaju značajna ograničenja. Toksičnost, interakcije lijek-lijek, rezistencija i doziranje sve su to pitanja koja mogu zakomplicirati terapiju; stoga, što imamo više mogućnosti liječenja, veća je vjerojatnost da ćemo pronaći optimalnu terapijsku opciju za pacijente.
Razvijanje antifungalnih lijekova teško je zbog bioloških sličnosti između ljudi i gljiva; dijelimo mnoge od istih bioloških puteva kao i gljive, stvarajući probleme u razvoju sigurnih antifungala. Kako bi razvili nove antifungalne lijekove, istraživači moraju pogledati kako mogu iskoristiti neke od razlika koje imamo.
Ispod je laički pregled a nedavno objavljena recenzija koji je promatrao sedam antifungalnih lijekova koji su trenutno u različitim fazama razvoja. Većina novih antimikotika bile su nove verzije starih lijekova, ali oni o kojima se govori u ovom pregledu imaju nove mehanizme djelovanja i različite režime doziranja, pa bi, ako budu odobreni, ovi lijekovi mogli pružiti tračak nade u ne tako dalekoj budućnosti u uvjeti liječenja.
Rezafungin
Rezafungin je trenutno u fazi 3 razvoja. Pripadnik je ehinokandinske klase lijekova, uključujući mikafungin i kaspofungin; Ehinokandini djeluju tako što inhibiraju komponentu stanične stijenke gljivica koja je bitna za homeostazu.
Rezafungin je razvijen kako bi zadržao sigurnosne prednosti svojih prethodnika echinocandina; uz poboljšanje svojih farmakokinetičkih i farmakodinamičkih svojstava za stvaranje jedinstvenog, dugotrajnijeg, stabilnijeg liječenja koji omogućuje tjedno intravensko davanje umjesto svakodnevnog davanja, potencijalno proširujući mogućnosti liječenja u okruženju otpornosti na ehinokandin.
Fosmanogepiks
Fosmanogepix je poznat kao lijek prve klase (dakle prvi takve vrste antifungalni) koji blokira proizvodnju esencijalnog spoja važnog za izgradnju stanične stijenke i samoregulaciju. Blokiranje proizvodnje ovog spoja dovoljno slabi staničnu stijenku da stanica više ne može zaraziti druge stanice ili izbjeći imunološki sustav. Trenutno je u fazi 2 kliničkih ispitivanja i pokazuje obećavajuće rezultate u oralnom i intravenskom liječenju višestrukih invazivnih gljivičnih infekcija, pokazujući učinkovitost kod rezistentnih na više lijekova i drugih infekcija koje je teško liječiti.
Olorifim
Olorifim spada u potpuno novu klasu antifungalnih lijekova pod nazivom orotomidi. Orotomidi imaju poseban mehanizam djelovanja, selektivno ciljajući na ključni enzim u biosintezi pirimidina. Pirimidin je esencijalna molekula u sintezi DNA, RNA, stanične stijenke i fosfolipida, regulaciji stanica i proizvodnji proteina, pa kada Olorofim cilja na ovaj enzim, duboko utječe na gljivice. Nažalost, Olorifim nije širokog spektra i ubija samo nekoliko gljivica – točnije, Aspergillus, i gljivicu koja uzrokuje dolinsku groznicu (koja utječe na mozak), Coccidioides. Od svog otkrića, napredovao je kroz pretkliničke studije i faze 1 ispitivanja na ljudima, a trenutno je u tijeku kliničko ispitivanje faze 2 koje testira njegovu upotrebu oralno i intravenozno.
Ibrexafungerp
Ibrexafungerp je prvi iz nove klase antimikotika pod nazivom triterpenoidi. Ibrexafungerp cilja na istu bitnu komponentu gljivične stanične stijenke kao i ehinokandini, ali ima potpuno drugačiju strukturu, što ga čini stabilnijim i što znači da se može davati oralno; razlikuje Ibrexafungerp od tri trenutno dostupna ehinokandina (kaspofungin, mikafungin, andulafungin), koji se mogu davati samo intravenozno, ograničavajući njihovu upotrebu na hospitalizirane pacijente i one sa stalnim venskim pristupom.
U tijeku su dva ispitivanja faze 3 ibrexafungerpa. Najopsežnija studija do sada je FURI studija, koja procjenjuje učinkovitost i sigurnost lijeka Ibrexafungerp među pacijentima s teškom gljivičnom infekcijom i koji ne reagiraju ili ne podnose standardne antifungalne agense. Oralnu formulaciju je nedavno odobrila Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) za liječenje vulvovaginalne kandidijaze (VVC).
Otesekonazol
Otesekonazol je prvi od nekoliko tetrazolnih agenasa dizajniranih s ciljem veće selektivnosti, manje nuspojava i poboljšane učinkovitosti u usporedbi s trenutno dostupnim azolima. Otesekonazol je dizajniran tako da se čvrsto veže na enzim koji se zove citokrom P450. Kada smo ranije raspravljali o sličnim gljivama i ljudima, citokrom P450 je jedna od tih sličnosti. Ljudske stanice sadrže različite vrste citokroma P450, koji su odgovorni za mnoge važne metaboličke funkcije. Stoga, ako azolni antifungalni agensi inhibiraju ljudski citokrom P450, rezultat mogu biti nuspojave. Ali, za razliku od drugih azolnih antimikotika, Otesekonazol inhibira samo gljivični citokrom p450 – ne i ljudski jer je njegov afinitet za ciljni enzim (citokrom P450) veći. To bi trebalo značiti manje interakcija lijek-lijek i manje izravne toksičnosti.
Otesekonazol je u fazi 3 razvoja i trenutno je pod razmatranjem FDA za odobrenje za liječenje rekurentne vulvovaginalne kandidijaze.
Enkohleirani amfotericin B
Mnogi naši pacijenti već će biti svjesni amfotericina B, koji postoji od 1950-ih. Amfotericin B spada u klasu lijekova pod nazivom Polieni - najstarija klasa dostupnih antifungalnih lijekova. Oni ubijaju gljivice vežući se na ergosterol koji djeluje na održavanje integriteta stanične membrane. Lijek djeluje tako što uklanja ergosterol, uzrokujući rupe u staničnoj membrani, čineći je dovoljno propusnom da propadne. No, polieni također stupaju u interakciju s kolesterolom u membranama ljudskih stanica, što znači da imaju značajnu toksičnost. Enkohleirani amfotericin B razvijen je kako bi se izbjegle ove značajne toksičnosti – njegov novi dizajn nanokristala lipida omogućuje isporuku lijeka izravno u zaražena tkiva, štiteći tijelo od nepotrebnog izlaganja – i može se davati oralno, potencijalno smanjujući boravak u bolnici.
Enkohleirani amfotericin B trenutno je u fazama 1 i 2 razvoja, dakle malo dalje. Ipak, obećava potencijal oralnog lijeka s malo, ako uopće ima, tipičnih toksičnosti amfotericina B.
ATI-2307
ATI-2307 je u vrlo ranoj fazi razvoja i novi je lijek protiv gljivica s jedinstvenim mehanizmom djelovanja. ATI-2307 inhibira mitohondrijalnu funkciju (mitohondrije su strukture unutar stanica koje pretvaraju hranu u energiju), smanjujući proizvodnju ATP-a (adenozin trifosfata), molekule koja nosi energiju, što dovodi do inhibicije rasta.
Kao što je ranije spomenuto, ATI-2307 je još uvijek u ranoj fazi. Ipak, istraživači su dovršili tri kliničke studije faze 1 koje su pokazale da ga ljudi dobro podnose pri očekivanim razinama terapijskih doza. Stoga je klinička uloga ATI-2307 nejasna; međutim, njegova široka in vitro aktivnost protiv niza važnih gljivičnih patogena, uključujući organizme rezistentne na više lijekova, mogla bi se pretvoriti u ključnu ulogu za ovaj spoj, posebno za gljivične infekcije uzrokovane organizmima otpornim na lijekove kao što su vrste Aspergillus otporne na azol.