Mange af vores patienter kender allerede til det stigende behov for nye svampedræbende lægemidler; behandlinger af svampesygdomme som aspergillose har betydelige begrænsninger. Toksiciteter, lægemiddel-interaktioner, resistens og dosering er alle problemer, der kan komplicere behandlingen; derfor, jo flere behandlingsmuligheder vi har, jo større sandsynlighed er der for, at vi finder en optimal terapeutisk mulighed for patienterne. 

Det er svært at udvikle svampedræbende lægemidler på grund af de biologiske ligheder mellem mennesker og svampe; vi deler mange af de samme biologiske veje som svampe, hvilket skaber problemer med at udvikle sikre svampemidler. For at udvikle nye svampedræbende lægemidler skal forskerne se på, hvordan de kan udnytte nogle af de forskelle, vi har.

Nedenfor er en lægmands opdeling af en for nylig offentliggjort anmeldelse der kiggede på syv svampedræbende lægemidler i øjeblikket i forskellige udviklingsstadier. Størstedelen af ​​de nye svampedræbende midler har været nye versioner af gamle lægemidler, men dem, der er diskuteret i denne gennemgang, har nye virkningsmekanismer og forskellige doseringsregimer, så hvis de bliver godkendt, kan disse lægemidler give en stråle af håb i en ikke så fjern fremtid i behandlingsvilkår.

Rezafungin

Rezafungin er i øjeblikket i fase 3 af udviklingen. Det er medlem af echinocandin-klassen af ​​lægemidler, herunder micafungin og caspofungin; Echinocandiner virker ved at hæmme en svampecellevægskomponent, der er afgørende for homeostase.

Rezafungin er udviklet til at bevare sikkerhedsfordelene fra sine echinocandin-forgængere; samtidig med at dens farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaber forbedres for at skabe en unik, længerevirkende, mere stabil behandling, der muliggør ugentlig intravenøs i stedet for daglig administration, hvilket potentielt udvider behandlingsmulighederne i forbindelse med echinocandin-resistens.

Fosmanogepix

Fosmanogepix er kendt som et første-i-klassen lægemiddel (så det første af sin slags svampedræbende middel), der blokerer produktionen af ​​en essentiel forbindelse, der er vigtig for opbygningen af ​​cellevæggen og selvregulering. Blokering af produktionen af ​​denne forbindelse svækker cellens væg nok til, at cellen ikke længere kan inficere andre celler eller undvige immunsystemet. Det er i øjeblikket i fase 2 kliniske forsøg og viser lovende resultater i oral og intravenøs behandling af flere invasive svampeinfektioner, hvilket viser effektivitet i multi-lægemiddelresistente og andre vanskelige at behandle infektioner.

Olorifim

Olorifim falder ind under en helt ny klasse af antifungale lægemidler kaldet orotomider. Orotomiderne har en særskilt virkningsmekanisme, der selektivt retter sig mod et nøgleenzym i pyrimidinbiosyntesen. Pyrimidin er et essentielt molekyle i DNA-, RNA-, cellevæg- og fosfolipidsyntese, celleregulering og proteinproduktion, så når Olorofim målretter mod dette enzym, påvirker det svampene dybt. Desværre er Olorifim ikke bredspektret, og det dræber kun nogle få svampe - relevant Aspergillus og svampen, der forårsager dalfeber (som påvirker hjernen), Coccidioides. Siden dets opdagelse har det gjort fremskridt gennem prækliniske studier og fase 1 forsøg med mennesker og er i øjeblikket et igangværende fase 2 klinisk forsøg, der tester dets brug oralt og intravenøst.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp er den første af en ny klasse af svampedræbende midler kaldet Triterpenoider. Ibrexafungerp er rettet mod den samme væsentlige komponent i svampecellevæggen, som echinocandinerne gør, men den har en helt anden struktur, hvilket gør den mere stabil og betyder, at den kan gives oralt; at differentiere Ibrexafungerp fra de tre aktuelt tilgængelige echinocandiner (caspofungin, micafungin, andulafungin), som kun kan gives intravenøst, hvilket begrænser deres anvendelse til hospitalsindlagte patienter og dem med indlagt venøs adgang.

Der er to igangværende fase 3 forsøg med ibrexafungerp. Det hidtil mest omfattende indskrivningsstudie er FURI-studiet, som evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​Ibrexafungerp blandt patienter med alvorlig svampeinfektion, og som ikke reagerer eller er intolerante over for standard antifungale midler. Den orale formulering blev for nylig godkendt af USA's Food and Drug Administration (FDA) til behandling af vulvovaginal candidiasis (VVC).

Oteseconazol

Oteseconazol er det første af adskillige tetrazolmidler, der er designet med målet om større selektivitet, færre bivirkninger og forbedret effektivitet sammenlignet med aktuelt tilgængelige azoler. Oteseconazol er blevet designet til at binde tæt til et enzym kaldet cytochrom P450. Da vi diskuterede tidligere svampe og mennesker, der ligner hinanden, er cytochrom P450 en af ​​disse ligheder. Humane celler indeholder forskellige arter af cytochrom P450, som er ansvarlige for mange vigtige metaboliske funktioner. Derfor, hvis azol-svampemidler hæmmer det humane cytochrom P450, kan resultatet være bivirkninger. Men i modsætning til andre azol-svampemidler hæmmer Oteseconazol kun svampen cytochrom p450 - ikke den menneskelige på grund af dens affinitet til målenzymet (cytokrom P450) er større. Dette burde betyde færre lægemiddel-interaktioner og mindre direkte toksicitet.

Oteseconazol er i fase 3 af udviklingen og er i øjeblikket under FDA-behandling med henblik på godkendelse til behandling af tilbagevendende vulvovaginal candidiasis.

Encochleeret Amphotericin B

Mange af vores patienter vil allerede være opmærksomme på Amphotericin B, som har eksisteret siden 1950'erne. Amphotericin B falder ind under klassen af ​​lægemidler kaldet polyener - den ældste klasse af antifungale lægemidler til rådighed. De dræber svampe ved at binde sig til ergosterol, som virker til at opretholde cellemembranens integritet. Lægemidlet virker ved at fjerne ergosterol, hvilket forårsager huller i cellemembranen, hvilket gør det utæt nok til at svigte. Men polyener interagerer også med kolesterol i humane cellemembraner, hvilket betyder, at de har betydelig toksicitet. Encochleated Amphotericin B er blevet udviklet for at undgå disse betydelige toksiciteter - dets nye lipid-nanokrystaldesign tillader lægemiddellevering direkte til det inficerede væv, hvilket beskytter kroppen mod unødvendig eksponering - og det kan gives oralt, hvilket potentielt reducerer hospitalsophold.

Encochleated Amphotericin B er i øjeblikket i udviklingsfase 1 og 2, så et stykke væk. Alligevel lover det potentialet af et oralt lægemiddel med lidt, hvis nogen, af de typiske toksiciteter af amphotericin B.         

ATI-2307

ATI-2307 er i de meget tidlige udviklingsstadier og er et nyt svampedræbende lægemiddel med en unik virkningsmekanisme. ATI-2307 hæmmer mitokondriefunktionen (mitokondrier er strukturer i celler, der omdanner mad til energi), hvilket reducerer produktionen af ​​ATP (adenosintrifosfat), som er det molekyle, der bærer energi, hvilket fører til væksthæmning.

Som tidligere nævnt er ATI-2307 stadig i de tidlige stadier. Alligevel har forskere gennemført tre kliniske fase 1-studier, der viste, at det var godt tolereret hos mennesker ved forventede terapeutiske dosisniveauer. Den kliniske rolle for ATI-2307 er således uklar; dens brede in vitro-aktivitet mod et væld af vigtige svampepatogener, herunder multi-drug-resistente organismer, kunne imidlertid oversætte til en kritisk rolle for denne forbindelse, især for svampeinfektioner på grund af lægemiddel-resistente organismer såsom azol-resistente Aspergillus-arter.