Wielu naszych pacjentów już wie o rosnącym zapotrzebowaniu na nowe leki przeciwgrzybicze; metody leczenia chorób grzybiczych, takich jak aspergiloza, mają znaczne ograniczenia. Toksyczność, interakcje między lekami, oporność i dawkowanie to kwestie, które mogą skomplikować terapię; dlatego im więcej mamy możliwości leczenia, tym większe prawdopodobieństwo znalezienia optymalnej opcji terapeutycznej dla pacjentów. 

Opracowanie leków przeciwgrzybiczych jest trudne ze względu na biologiczne podobieństwa między ludźmi a grzybami; dzielimy wiele z tych samych ścieżek biologicznych co grzyby, co stwarza problemy w opracowywaniu bezpiecznych środków przeciwgrzybiczych. Aby opracować nowe leki przeciwgrzybicze, naukowcy muszą przyjrzeć się, w jaki sposób mogą wykorzystać niektóre z istniejących różnic.

Poniżej znajduje się podział laika na niedawno opublikowana recenzja który przeanalizował siedem leków przeciwgrzybiczych znajdujących się obecnie na różnych etapach rozwoju. Większość nowych leków przeciwgrzybiczych to nowe wersje starych leków, ale te omówione w tym przeglądzie mają nowe mechanizmy działania i różne schematy dawkowania, więc jeśli zostaną zatwierdzone, leki te mogą dać promyk nadziei w nie tak odległej przyszłości w warunki leczenia.

Rezafungina

Rezafungin jest obecnie w fazie 3 rozwoju. Jest członkiem klasy leków echinocandin, w tym mykafunginy i kaspofunginy; Echinokandyny działają poprzez hamowanie składnika ściany komórkowej grzyba niezbędnego dla homeostazy.

Rezafungin został opracowany, aby zachować korzyści związane z bezpieczeństwem swoich poprzedników echinokandyny; jednocześnie zwiększając jego właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne, aby stworzyć unikalne, dłużej działające, bardziej stabilne leczenie, które pozwala na cotygodniowe podawanie dożylne zamiast codziennego, potencjalnie rozszerzając możliwości leczenia w przypadku oporności na echinokandynę.

Fosmanopiks

Fosmanogepix jest znany jako pierwszy w swojej klasie lek (a więc pierwszy w swoim rodzaju środek przeciwgrzybiczy), który blokuje wytwarzanie niezbędnego związku, który jest ważny dla budowy ściany komórkowej i samoregulacji. Zablokowanie produkcji tego związku osłabia ścianę komórki na tyle, że komórka nie może już infekować innych komórek ani unikać układu odpornościowego. Obecnie znajduje się w fazie 2 badań klinicznych i wykazuje obiecujące wyniki w leczeniu doustnym i dożylnym wielu inwazyjnych infekcji grzybiczych, wykazując skuteczność w leczeniu wielolekoopornych i innych trudnych do leczenia infekcji.

Olorifim

Olorifim należy do całkowicie nowej klasy leków przeciwgrzybiczych zwanych orotomidami. Orotomidy mają odrębny mechanizm działania, selektywnie celując w kluczowy enzym w biosyntezie pirymidyny. Pirymidyna jest niezbędną cząsteczką w syntezie DNA, RNA, ściany komórkowej i fosfolipidów, regulacji komórek i produkcji białek, więc kiedy Olorofim celuje w ten enzym, ma to głęboki wpływ na grzyby. Niestety, Olorifim nie ma szerokiego spektrum i zabija tylko kilka grzybów – odpowiednio Aspergillus i grzyb wywołujący gorączkę dolinową (która wpływa na mózg), Coccidioides. Od czasu jego odkrycia przeszedł on badania przedkliniczne i badania fazy 1 na ludziach, a obecnie jest to trwające badanie kliniczne fazy 2 testujące jego stosowanie doustnie i dożylnie.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp jest pierwszym z nowej klasy środków przeciwgrzybiczych zwanych triterpenoidami. Ibrexafungerp atakuje ten sam istotny składnik ściany komórkowej grzyba, co echinokandyny, ale ma zupełnie inną strukturę, dzięki czemu jest bardziej stabilny i można go podawać doustnie; odróżnienie Ibrexafungerp od trzech obecnie dostępnych echinokandyn (kaspofungina, mikafungina, andulafungina), które można podawać tylko dożylnie, ograniczając ich zastosowanie do pacjentów hospitalizowanych i tych z dostępem żylnym na stałe.

Trwają dwa badania fazy 3 dotyczące ibrexafungerp. Najbardziej obszernym do tej pory badaniem włączającym jest badanie FURI, które ocenia skuteczność i bezpieczeństwo Ibrexafungerp wśród pacjentów z ciężkim zakażeniem grzybiczym i którzy nie reagują lub nie tolerują standardowych środków przeciwgrzybiczych. Preparat doustny został niedawno zatwierdzony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia kandydozy sromu i pochwy (VVC).

Otesekonazol

Otesekonazol jest pierwszym z kilku środków tetrazolowych zaprojektowanych z myślą o większej selektywności, mniejszej liczbie skutków ubocznych i lepszej skuteczności w porównaniu z obecnie dostępnymi azolami. Otesekonazol został zaprojektowany tak, aby ściśle wiązał się z enzymem zwanym cytochromem P450. Kiedy omawialiśmy wcześniej podobieństwo grzybów i ludzi, cytochrom P450 jest jednym z tych podobieństw. Komórki ludzkie zawierają różne gatunki cytochromu P450, które odpowiadają za wiele ważnych funkcji metabolicznych. Dlatego też, jeśli azolowe środki przeciwgrzybicze hamują ludzki cytochrom P450, mogą wystąpić reakcje niepożądane. Ale w przeciwieństwie do innych azolowych środków przeciwgrzybiczych, Otesekonazol hamuje tylko cytochrom p450 grzybowy – nie ludzki, ponieważ jego powinowactwo do docelowego enzymu (cytochromu P450) jest większe. Powinno to oznaczać mniej interakcji między lekami i mniejszą toksyczność bezpośrednią.

Otesekonazol jest w fazie 3 rozwoju i jest obecnie rozważany przez FDA do zatwierdzenia w leczeniu nawracającej kandydozy sromu i pochwy.

Enkochleowana amfoterycyna B

Wielu naszych pacjentów już wie o amfoterycynie B, która istnieje od lat pięćdziesiątych. Amfoterycyna B należy do klasy leków o nazwie Polyenes – najstarszej dostępnej klasy leków przeciwgrzybiczych. Zabijają grzyby, wiążąc się z ergosterolem, który działa w celu utrzymania integralności błony komórkowej. Lek działa poprzez usuwanie ergosterolu, powodując dziury w błonie komórkowej, przez co staje się ona wystarczająco nieszczelna, aby zawieść. Ale polieny oddziałują również z cholesterolem w błonach ludzkich komórek, co oznacza, że ​​mają znaczną toksyczność. Enkochleowana amfoterycyna B została opracowana w celu uniknięcia tych znaczących toksyczności – jej nowatorska konstrukcja nanokryształów lipidów umożliwia dostarczanie leku bezpośrednio do zakażonych tkanek, chroniąc organizm przed niepotrzebną ekspozycją – i może być podawana doustnie, potencjalnie skracając pobyt w szpitalu.

Encochleated Amphotericin B jest obecnie w fazie 1 i 2 rozwoju, więc trochę dalej. Mimo to obiecuje potencjał leku doustnego z niewielką, jeśli w ogóle, typową toksycznością amfoterycyny B.         

ATI-2307

ATI-2307 znajduje się na bardzo wczesnym etapie rozwoju i jest nowym lekiem przeciwgrzybiczym o unikalnym mechanizmie działania. ATI-2307 hamuje funkcję mitochondriów (mitochondria to struktury w komórkach przekształcające pokarm w energię), zmniejszając produkcję ATP (adenozynotrójfosforanu), będącego cząsteczką przenoszącą energię, prowadzącą do zahamowania wzrostu.

Jak wspomniano wcześniej, ATI-2307 jest wciąż na wczesnym etapie. Mimo to naukowcy zakończyli trzy badania kliniczne fazy 1, które wykazały, że jest dobrze tolerowany przez ludzi w przewidywanych dawkach terapeutycznych. Dlatego kliniczna rola ATI-2307 jest niejasna; jednak jego szeroka aktywność in vitro przeciwko wielu ważnym patogenom grzybowym, w tym organizmom wielolekoopornym, może przełożyć się na kluczową rolę tego związku, zwłaszcza w zakażeniach grzybiczych wywołanych przez organizmy oporne na leki, takie jak oporne na azole gatunki Aspergillus.