Ramai pesakit kami sudah mengetahui keperluan yang semakin meningkat untuk ubat antikulat baru; rawatan untuk penyakit kulat seperti aspergillosis mempunyai had yang ketara. Ketoksikan, interaksi ubat-ubat, rintangan, dan dos adalah semua isu yang boleh merumitkan terapi; oleh itu, lebih banyak pilihan rawatan yang kita ada, lebih besar kemungkinan kita mencari pilihan terapeutik yang optimum untuk pesakit. 

Membangunkan ubat antikulat adalah sukar kerana persamaan biologi antara manusia dan kulat; kami berkongsi banyak laluan biologi yang sama seperti kulat, mewujudkan isu dalam membangunkan antikulat yang selamat. Untuk membangunkan ubat antikulat baharu, penyelidik mesti melihat bagaimana mereka boleh mengeksploitasi beberapa perbezaan yang kita ada.

Di bawah ialah pecahan orang awam tentang a kajian baru-baru ini diterbitkan yang melihat tujuh ubat antikulat yang kini dalam pelbagai peringkat pembangunan. Majoriti antikulat baru adalah versi baru ubat lama, tetapi yang dibincangkan dalam kajian ini mempunyai mekanisme tindakan baharu dan rejimen dos yang berbeza, jadi, jika diluluskan, ubat ini boleh memberikan sinar harapan dalam masa yang tidak lama lagi. syarat rawatan.

Rezafungin

Rezafungin kini dalam fasa 3 pembangunan. Ia adalah ahli kelas ubat echinocandin, termasuk micafungin dan caspofungin; Echinocandins berfungsi dengan menghalang komponen dinding sel kulat yang penting untuk homeostasis.

Rezafungin telah dibangunkan untuk mengekalkan faedah keselamatan pendahulunya echinocandin; sambil meningkatkan sifat farmakokinetik dan farmakodinamiknya untuk mencipta rawatan yang unik, bertindak lebih lama, lebih stabil yang membolehkan pemberian intravena mingguan dan bukannya harian, yang berpotensi mengembangkan pilihan rawatan dalam penetapan rintangan echinocandin.

Fosmanogepix

Fosmanogepix dikenali sebagai ubat kelas pertama (jadi antikulat pertama seumpamanya) yang menyekat pengeluaran sebatian penting yang penting untuk pembinaan dinding sel dan pengawalan kendiri. Menyekat pengeluaran sebatian ini melemahkan dinding sel dengan cukup sehingga sel tidak lagi boleh menjangkiti sel lain atau mengelak sistem imun. Ia kini dalam ujian klinikal Fasa 2 dan menunjukkan hasil yang memberangsangkan dalam rawatan oral dan intravena bagi pelbagai jangkitan kulat invasif, menunjukkan keberkesanan dalam jangkitan tahan pelbagai ubat dan jangkitan lain yang sukar dirawat.

Olorifim

Olorifim berada di bawah kelas baru ubat antikulat yang dipanggil orotomides. Orotomida mempunyai mekanisme tindakan yang berbeza, secara selektif menyasarkan enzim utama dalam biosintesis pirimidin. Pyrimidine ialah molekul penting dalam DNA, RNA, dinding sel dan sintesis fosfolipid, pengawalseliaan sel, dan pengeluaran protein, jadi apabila Olorofim menyasarkan enzim ini, ia sangat mempengaruhi kulat. Malangnya, Olorifim bukan spektrum yang luas, dan ia hanya membunuh beberapa kulat – terutamanya, Aspergillus, dan kulat yang menyebabkan demam lembah (yang menjejaskan otak), Coccidioides. Sejak penemuannya, ia telah berkembang melalui kajian pra-klinikal dan ujian manusia fasa 1 dan kini merupakan percubaan klinikal fasa 2 yang sedang dijalankan menguji penggunaannya secara lisan dan intravena.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp adalah yang pertama dari kelas baru antikulat yang dipanggil Triterpenoids. Ibrexafungerp menyasarkan komponen penting yang sama pada dinding sel kulat yang dilakukan oleh echinocandin, tetapi ia mempunyai struktur yang sama sekali berbeza, menjadikannya lebih stabil dan bermakna ia boleh diberikan secara lisan; membezakan Ibrexafungerp daripada tiga echinocandin yang tersedia pada masa ini (caspofungin, micafungin, andulafungin), yang hanya boleh diberikan secara intravena yang mengehadkan penggunaannya kepada pesakit yang dimasukkan ke hospital dan mereka yang mempunyai akses vena.

Terdapat dua percubaan fasa 3 yang sedang dijalankan bagi ibrexafungerp. Kajian pendaftaran yang paling meluas setakat ini ialah kajian FURI, yang menilai keberkesanan dan keselamatan Ibrexafungerp di kalangan pesakit yang mengalami jangkitan kulat yang teruk dan yang tidak bertindak balas atau tidak bertoleransi terhadap agen antikulat standard. Rumusan oral baru-baru ini telah diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) Amerika Syarikat untuk rawatan kandidiasis vulvovaginal (VVC).

Oteseconazole

Oteseconazole adalah yang pertama daripada beberapa ejen tetrazol yang direka dengan matlamat selektiviti yang lebih besar, kesan sampingan yang lebih sedikit, dan keberkesanan yang lebih baik berbanding azole yang tersedia pada masa ini. Oteseconazole telah direka bentuk untuk mengikat ketat pada enzim yang dipanggil cytochrome P450. Apabila kita membincangkan kulat terdahulu dan manusia adalah serupa, cytochrome P450 adalah salah satu persamaan tersebut. Sel manusia mengandungi pelbagai spesies cytochrome P450, yang bertanggungjawab untuk banyak fungsi metabolik yang penting. Oleh itu, jika agen antikulat azole menghalang sitokrom P450 manusia, hasilnya boleh menjadi reaksi buruk. Tetapi, tidak seperti antikulat azol yang lain, Oteseconazole hanya menghalang sitokrom p450 kulat- bukan manusia kerana pertaliannya dengan enzim sasaran (cytochrome P450) adalah lebih besar. Ini bermakna lebih sedikit interaksi ubat-ubat dan kurang ketoksikan langsung.

Oteseconazole berada dalam fasa 3 pembangunan dan kini dalam pertimbangan FDA untuk kelulusan untuk merawat kandidiasis vulvovaginal berulang.

Amfoterisin B terenkokleasi

Ramai pesakit kami sudah pun mengetahui tentang Amphotericin B, yang telah wujud sejak tahun 1950-an. Amfoterisin B berada di bawah kelas ubat yang dipanggil Polyenes- kelas ubat antikulat tertua yang ada. Mereka membunuh kulat dengan mengikat ergosterol yang bertindak mengekalkan integriti membran sel. Ubat ini berfungsi dengan menanggalkan ergosterol, menyebabkan lubang pada membran sel, menjadikannya cukup bocor untuk gagal. Tetapi, poliena juga berinteraksi dengan kolesterol dalam membran sel manusia, bermakna ia mempunyai ketoksikan yang ketara. Encochleated Amphotericin B telah dibangunkan untuk mengelakkan ketoksikan ketara ini - reka bentuk nanokristal lipid novelnya membolehkan penghantaran ubat terus ke tisu yang dijangkiti, melindungi badan daripada pendedahan yang tidak perlu - dan ia boleh diberikan secara lisan, yang berpotensi mengurangkan penginapan di hospital.

Encochleated Amphotericin B kini dalam fasa 1 & 2 pembangunan, jadi agak jauh. Namun, ia menjanjikan potensi ubat oral dengan sedikit, jika ada, ketoksikan tipikal amphotericin B.         

ATI-2307

ATI-2307 berada di peringkat awal pembangunan dan merupakan ubat antikulat baharu dengan mekanisme tindakan yang unik. ATI-2307 menghalang fungsi mitokondria (mitokondria ialah struktur dalam sel yang menukar makanan kepada tenaga), mengurangkan pengeluaran ATP (adenosine triphosphate), iaitu molekul yang membawa tenaga, yang membawa kepada perencatan pertumbuhan.

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, ATI-2307 masih di peringkat awal. Namun, penyelidik telah menyelesaikan tiga kajian klinikal Fasa 1 yang menunjukkan ia diterima dengan baik pada manusia pada tahap dos terapeutik yang dijangkakan. Oleh itu, peranan klinikal untuk ATI–2307 tidak jelas; walau bagaimanapun, aktiviti in vitronya yang luas terhadap pelbagai patogen kulat yang penting, termasuk organisma tahan berbilang ubat, boleh diterjemahkan ke dalam peranan kritikal untuk sebatian ini, terutamanya untuk jangkitan kulat akibat organisma tahan dadah seperti spesies Aspergillus yang tahan azole.