Mnogi naši bolniki že vedo za vse večjo potrebo po novih protiglivičnih zdravilih; Zdravljenje glivičnih bolezni, kot je aspergiloza, ima pomembne omejitve. Toksičnost, interakcije med zdravili, odpornost in odmerjanje so vse težave, ki lahko zapletejo zdravljenje; zato več kot imamo možnosti zdravljenja, večja je verjetnost, da bomo našli optimalno terapevtsko možnost za bolnike. 

Razvoj protiglivičnih zdravil je težaven zaradi bioloških podobnosti med ljudmi in glivami; imamo veliko istih bioloških poti kot glive, kar povzroča težave pri razvoju varnih protiglivičnih sredstev. Za razvoj novih protiglivičnih zdravil morajo raziskovalci preučiti, kako lahko izkoristijo nekatere razlike, ki jih imamo.

Spodaj je laična razčlenitev a nedavno objavljena recenzija ki je preučila sedem protiglivičnih zdravil, ki so trenutno v različnih fazah razvoja. Večina novih protiglivičnih zdravil so bile nove različice starih zdravil, vendar imajo tista, ki so obravnavana v tem pregledu, nove mehanizme delovanja in različne režime odmerjanja, tako da bi lahko ta zdravila, če bodo odobrena, v ne tako daljni prihodnosti vnesla žarek upanja. pogoji zdravljenja.

Rezafungin

Rezafungin je trenutno v fazi 3 razvoja. Je član skupine zdravil echinocandin, vključno z mikafunginom in kaspofunginom; Ehinokandini delujejo tako, da zavirajo komponento glivične celične stene, ki je bistvena za homeostazo.

Rezafungin je bil razvit, da ohrani varnostne prednosti svojih predhodnikov ehinokandina; hkrati pa izboljšuje svoje farmakokinetične in farmakodinamične lastnosti za ustvarjanje edinstvenega, daljše delujočega in stabilnejšega zdravljenja, ki omogoča tedensko intravensko in ne dnevno dajanje, kar potencialno razširi možnosti zdravljenja v razmerah odpornosti na ehinokandin.

fosmanogepiks

Fosmanogepix je znan kot prvovrstno zdravilo (torej prvo tovrstno protiglivično sredstvo), ki blokira proizvodnjo esencialne spojine, ki je pomembna za izgradnjo celične stene in samoregulacijo. Blokiranje proizvodnje te spojine dovolj oslabi celično steno, da celica ne more več okužiti drugih celic ali se izogniti imunskemu sistemu. Trenutno je v fazi 2 kliničnih preskušanj in kaže obetavne rezultate pri peroralnem in intravenskem zdravljenju več invazivnih glivičnih okužb, kar dokazuje učinkovitost pri odpornih na več zdravil in drugih okužbah, ki jih je težko zdraviti.

Olorifim

Olorifim spada v popolnoma nov razred protiglivičnih zdravil, imenovanih orotomidi. Orotomidi imajo razločen mehanizem delovanja, ki selektivno ciljajo na ključni encim v biosintezi pirimidina. Pirimidin je bistvena molekula pri sintezi DNK, RNA, celične stene in fosfolipidov, celični regulaciji in proizvodnji beljakovin, zato, ko Olorofim cilja na ta encim, močno vpliva na glive. Žal Olorifim ni širokega spektra in uniči le nekaj gliv – na primer Aspergillus in glivo, ki povzroča dolinsko mrzlico (ki prizadene možgane), Coccidioides. Od odkritja je napredoval skozi predklinične študije in 1. fazo preskušanj na ljudeh in trenutno poteka klinično preskušanje faze 2, ki preizkuša njegovo uporabo peroralno in intravensko.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp je prvi v novem razredu protiglivičnih zdravil, imenovanih triterpenoidi. Ibrexafungerp cilja na isto bistveno komponento celične stene glive kot ehinokandini, vendar ima popolnoma drugačno strukturo, zaradi česar je stabilnejši in pomeni, da ga je mogoče dajati oralno; razlikuje Ibrexafungerp od treh trenutno razpoložljivih ehinokandinov (kaspofungina, mikafungina in andulafungina), ki jih je mogoče dajati le intravensko, kar omejuje njihovo uporabo na hospitalizirane bolnike in tiste z stalnim venskim dostopom.

V teku sta dve fazi 3 preskušanja zdravila ibrexafungerp. Najobsežnejša študija doslej je študija FURI, ki ocenjuje učinkovitost in varnost zdravila Ibrexafungerp pri bolnikih s hudo glivično okužbo in ki se ne odzivajo ali ne prenašajo standardnih protiglivičnih zdravil. Oralno formulacijo je pred kratkim odobrila ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) za zdravljenje vulvovaginalne kandidiaze (VVC).

Otesekonazol

Otesekonazol je prvo od več tetrazolnih zdravil, zasnovanih za večjo selektivnost, manj stranskih učinkov in izboljšano učinkovitost v primerjavi s trenutno razpoložljivimi azoli. Otesekonazol je bil zasnovan tako, da se tesno veže na encim, imenovan citokrom P450. Ko smo prej razpravljali o podobnih glivah in ljudeh, je citokrom P450 ena od teh podobnosti. Človeške celice vsebujejo različne vrste citokroma P450, ki so odgovorne za številne pomembne presnovne funkcije. Če torej azolna protiglivična sredstva zavirajo človeški citokrom P450, so lahko posledica neželeni učinki. Toda za razliko od drugih azolnih antimikotikov Otesekonazol zavira le glivični citokrom p450 – ne človeškega, ker je njegova afiniteta za ciljni encim (citokrom P450) večja. To bi moralo pomeniti manj interakcij med zdravili in manj neposredne toksičnosti.

Otesekonazol je v fazi 3 razvoja in je trenutno v premisleku FDA za odobritev za zdravljenje ponavljajoče se vulvovaginalne kandidoze.

Enkohleran amfotericin B

Mnogi naši bolniki se bodo že zavedali amfotericina B, ki je prisoten že od petdesetih let prejšnjega stoletja. Amfotericin B spada v razred zdravil, imenovanih polieni - najstarejši razred protiglivičnih zdravil, ki so na voljo. Ubijajo glive tako, da se vežejo na ergosterol, ki ohranja celovitost celične membrane. Zdravilo deluje tako, da odstrani ergosterol, kar povzroči luknje v celični membrani, zaradi česar je dovolj pušča, da ne uspe. Vendar pa polieni delujejo tudi s holesterolom v človeških celičnih membranah, kar pomeni, da imajo precejšnjo toksičnost. Enkohleirani amfotericin B je bil razvit, da bi se izognili tem pomembnim toksičnostim – njegova nova zasnova lipidnih nanokristalov omogoča dostavo zdravil neposredno v okužena tkiva in ščiti telo pred nepotrebno izpostavljenostjo – in ga je mogoče dajati peroralno, kar lahko zmanjša bivanje v bolnišnici.

Enkohleirani amfotericin B je trenutno v fazi 1 in 2 razvoja, tako da je malo daleč. Kljub temu obljublja potencial peroralnega zdravila z malo, če sploh, značilnimi toksičnostmi amfotericina B.         

ATI-2307

ATI-2307 je v zelo zgodnji fazi razvoja in je novo protiglivično zdravilo z edinstvenim mehanizmom delovanja. ATI-2307 zavira delovanje mitohondrijev (mitohondriji so strukture znotraj celic, ki pretvarjajo hrano v energijo), kar zmanjšuje proizvodnjo ATP (adenozin trifosfata), ki je molekula, ki nosi energijo, kar vodi do zaviranja rasti.

Kot smo že omenili, je ATI-2307 še vedno v zgodnjih fazah. Kljub temu so raziskovalci zaključili tri klinične študije prve faze, ki so pokazale, da ga ljudje dobro prenašajo pri pričakovanih ravneh terapevtskih odmerkov. Tako je klinična vloga ATI-1 nejasna; vendar bi lahko njegova široka in vitro aktivnost proti številnim pomembnim glivičnim patogenom, vključno z organizmi, odpornimi na več zdravil, imela ključno vlogo za to spojino, zlasti pri glivičnih okužbah zaradi organizmov, odpornih na zdravila, kot so vrste Aspergillus, odporne na azole.