Daugelis mūsų pacientų jau žino apie didėjantį naujų priešgrybelinių vaistų poreikį; grybelinių ligų, tokių kaip aspergiliozė, gydymas turi didelių apribojimų. Toksiškumas, vaistų sąveika, atsparumas ir dozavimas yra problemos, kurios gali apsunkinti gydymą; todėl kuo daugiau gydymo galimybių turėsime, tuo didesnė tikimybė, kad rasime pacientams optimalų gydymo būdą. 

Sukurti priešgrybelinius vaistus sunku dėl žmonių ir grybų biologinių panašumų; mes dalijamės daugeliu tų pačių biologinių būdų kaip ir grybai, todėl kyla problemų kuriant saugius priešgrybelinius vaistus. Norėdami sukurti naujus priešgrybelinius vaistus, mokslininkai turi išsiaiškinti, kaip jie gali išnaudoti kai kuriuos mūsų skirtumus.

Žemiau pateikiamas profanas suskirstytas a neseniai paskelbta apžvalga kuriame buvo nagrinėjami septyni priešgrybeliniai vaistai, šiuo metu esantys įvairiuose vystymosi etapuose. Dauguma naujų priešgrybelinių vaistų buvo naujos senų vaistų versijos, tačiau šioje apžvalgoje aptarti vaistai turi naujus veikimo mechanizmus ir skirtingus dozavimo režimus, todėl, jei bus patvirtinti, šie vaistai galėtų suteikti vilties spindulį ne taip jau tolimoje ateityje. gydymo sąlygos.

Rezafunginas

Rezafunginas šiuo metu yra 3 kūrimo etape. Tai yra echinokandinų klasės vaistų, įskaitant mikafunginą ir kaspofunginą, narys; Echinokandinai veikia slopindami grybelinės ląstelės sienelės komponentą, būtiną homeostazei.

Rezafunginas buvo sukurtas siekiant išlaikyti echinokandino pirmtakų saugos pranašumus; kartu sustiprinant jo farmakokinetines ir farmakodinamines savybes, kad būtų sukurtas unikalus, ilgiau veikiantis, stabilesnis gydymas, leidžiantis kas savaitę, o ne kasdien vartoti į veną, o tai gali išplėsti gydymo galimybes esant atsparumui echinokandinams.

Fosmanogenepiksas

Fosmanogepiksas yra žinomas kaip pirmasis savo klasėje vaistas (taigi pirmasis tokio pobūdžio priešgrybelinis preparatas), kuris blokuoja esminio junginio, kuris yra svarbus ląstelės sienelės statybai ir savireguliacijai, gamybą. Blokuojant šio junginio gamybą, ląstelės sienelė pakankamai susilpnėja, todėl ląstelė nebegali užkrėsti kitų ląstelių ar išvengti imuninės sistemos. Šiuo metu jis yra 2 fazės klinikiniuose tyrimuose ir rodo daug žadančius rezultatus gydant daugybines invazines grybelines infekcijas per burną ir į veną, o tai rodo veiksmingumą daugeliui vaistų atsparių ir kitų sunkiai gydomų infekcijų gydymui.

Olorifimas

Olorifim priklauso visiškai naujai priešgrybelinių vaistų, vadinamų orotomidais, klasei. Orotomidai turi skirtingą veikimo mechanizmą, selektyviai nukreipdami į pagrindinį pirimidino biosintezės fermentą. Pirimidinas yra svarbi DNR, RNR, ląstelės sienelės ir fosfolipidų sintezės, ląstelių reguliavimo ir baltymų gamybos molekulė, todėl Olorofim taikinys į šį fermentą labai paveikia grybelius. Deja, Olorifim nėra plataus spektro ir naikina tik kelis grybus – atitinkamai Aspergillus ir grybelį, sukeliantį slėnio karštligę (kuri pažeidžia smegenis), Coccidioides. Nuo tada, kai buvo atrastas, jis buvo pažengęs per ikiklinikinius tyrimus ir 1 fazės tyrimus su žmonėmis ir šiuo metu vyksta 2 fazės klinikinis tyrimas, kuriame tikrinamas jo vartojimas per burną ir į veną.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp yra pirmasis iš naujos klasės priešgrybelinių vaistų, vadinamų triterpenoidais. Ibrexafungerp taikosi į tą patį esminį grybelio ląstelės sienelės komponentą, kaip ir echinokandinai, tačiau jo struktūra yra visiškai kitokia, todėl yra stabilesnė ir reiškia, kad jį galima vartoti per burną; atskirti Ibrexafungerp nuo trijų šiuo metu turimų echinokandinų (kaspofungino, mikafungino ir andulafungino), kurie gali būti skiriami tik į veną, apribojant jų vartojimą ligoninėje ir tiems, kurie turi nuolatinę venų prieigą.

Vykdomi du 3 fazės ibrexafungerp tyrimai. Iki šiol didžiausias įtrauktas į tyrimą yra FURI tyrimas, kurio metu vertinamas Ibrexafungerp veiksmingumas ir saugumas pacientams, sergantiems sunkia grybeline infekcija ir nereaguojantiems į standartines priešgrybelines medžiagas arba jų netoleruojantiems. Geriamąją formulę neseniai patvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA), skirta vulvovaginalinei kandidozei (VVC) gydyti.

Otekonazolas

Otesekonazolas yra pirmasis iš kelių tetrazolo preparatų, sukurtų siekiant didesnio selektyvumo, mažesnio šalutinio poveikio ir geresnio veiksmingumo, palyginti su šiuo metu turimais azolais. Otesekonazolas buvo sukurtas taip, kad glaudžiai prisijungtų prie fermento, vadinamo citochromu P450. Kai aptarėme, kad grybai ir žmonės yra panašūs, vienas iš tų panašumų yra citochromas P450. Žmogaus ląstelėse yra įvairių rūšių citochromo P450, kurie yra atsakingi už daugelį svarbių medžiagų apykaitos funkcijų. Todėl, jei azolo grupės priešgrybeliniai vaistai slopina žmogaus citochromą P450, gali atsirasti nepageidaujamų reakcijų. Tačiau, skirtingai nei kiti azolo grupės priešgrybeliniai vaistai, otesekonazolas slopina tik grybelio citochromą p450, o ne žmogaus, nes jo afinitetas tiksliniam fermentui (citochromui P450) yra didesnis. Tai turėtų reikšti mažesnę vaistų sąveiką ir mažesnį tiesioginį toksiškumą.

Otesekonazolas yra 3 vystymosi fazėje ir šiuo metu FDA svarsto dėl jo patvirtinimo pasikartojančios vulvovaginalinės kandidozės gydymui.

Enkochleuotas amfotericinas B

Daugelis mūsų pacientų jau žinos apie amfotericiną B, kuris buvo žinomas nuo šeštojo dešimtmečio. Amfotericinas B priklauso vaistų, vadinamų polienais, klasei – seniausiai prieinamų priešgrybelinių vaistų klasei. Jie naikina grybus, prisijungdami prie ergosterolio, kuris palaiko ląstelių membranos vientisumą. Vaistas pašalina ergosterolį, todėl ląstelės membranoje atsiranda skylių, todėl ji yra pakankamai nesandarus, kad sugestų. Tačiau polienai taip pat sąveikauja su cholesteroliu žmogaus ląstelių membranose, o tai reiškia, kad jie turi didelį toksiškumą. Enkochleuotas amfotericinas B buvo sukurtas siekiant išvengti šio reikšmingo toksiškumo – jo naujas lipidų nanokristalinis dizainas leidžia vaistus tiekti tiesiai į užkrėstus audinius, apsaugodamas organizmą nuo nereikalingo poveikio. Be to, jį galima duoti per burną, o tai gali sumažinti buvimą ligoninėje.

Enkochleuotas amfotericinas B šiuo metu yra 1 ir 2 kūrimo fazėse, todėl šiek tiek toli. Vis dėlto tai žada geriamojo vaisto, turinčio nedidelį tipinį amfotericino B toksiškumą, potencialą.         

ATI-2307

ATI-2307 yra labai ankstyvoje kūrimo stadijoje ir yra naujas priešgrybelinis vaistas, turintis unikalų veikimo mechanizmą. ATI-2307 slopina mitochondrijų funkciją (mitochondrijos yra ląstelėse esančios struktūros, kurios maistą paverčia energija), sumažina ATP (adenozino trifosfato), kuri yra energiją pernešanti molekulė, gamybą, todėl slopinamas augimas.

Kaip minėta anksčiau, ATI-2307 vis dar yra ankstyvoje stadijoje. Vis dėlto mokslininkai baigė tris 1 fazės klinikinius tyrimus, kurie parodė, kad žmonės jį gerai toleruoja, kai numatomos terapinės dozės. Taigi, klinikinis ATI-2307 vaidmuo neaiškus; tačiau platus jo aktyvumas in vitro prieš daugybę svarbių grybelinių patogenų, įskaitant daugeliui vaistų atsparius organizmus, gali tapti itin svarbiu šio junginio vaidmeniu, ypač gydant grybelines infekcijas, kurias sukelia vaistams atsparūs organizmai, tokie kaip azolui atsparios Aspergillus rūšys.