Многие из наших пациентов уже знают о растущей потребности в новых противогрибковых препаратах; лечение грибковых заболеваний, таких как аспергиллез, имеет значительные ограничения. Токсичность, лекарственные взаимодействия, резистентность и дозировка — все это проблемы, которые могут усложнить терапию; следовательно, чем больше у нас вариантов лечения, тем больше вероятность, что мы найдем оптимальный терапевтический вариант для пациентов.
Разработка противогрибковых препаратов затруднена из-за биологического сходства между людьми и грибами; мы разделяем многие из тех же биологических путей, что и грибы, что создает проблемы при разработке безопасных противогрибковых препаратов. Чтобы разработать новые противогрибковые препараты, исследователи должны посмотреть, как они могут использовать некоторые из имеющихся у нас различий.
Ниже приведена непрофессиональная разбивка недавно опубликованный обзор в котором рассматривались семь противогрибковых препаратов, которые в настоящее время находятся на разных стадиях разработки. Большинство новых противогрибковых препаратов были новыми версиями старых препаратов, но те, которые обсуждаются в этом обзоре, имеют новые механизмы действия и разные режимы дозирования, так что в случае одобрения эти препараты могут стать лучом надежды в не столь отдаленном будущем в сроки лечения.
Резафунгин
Резафунгин в настоящее время находится на стадии 3 разработки. Это член класса эхинокандинов, включая микафунгин и каспофунгин; Эхинокандины действуют путем ингибирования компонента клеточной стенки грибов, необходимого для гомеостаза.
Резафунгин был разработан, чтобы сохранить преимущества безопасности своих предшественников эхинокандинов; при этом улучшая его фармакокинетические и фармакодинамические свойства для создания уникального, более стабильного и более длительного лечения, которое позволяет вводить его еженедельно внутривенно, а не ежедневно, что потенциально расширяет возможности лечения при резистентности к эхинокандину.
Фосманогепикс
Фосманогепикс известен как первый в своем классе препарат (а значит, первый в своем роде противогрибковый препарат), который блокирует выработку незаменимого соединения, важного для построения клеточной стенки и саморегуляции. Блокирование производства этого соединения ослабляет клеточную стенку настолько, что клетка больше не может заражать другие клетки или уклоняться от иммунной системы. В настоящее время он проходит фазу 2 клинических испытаний и показывает многообещающие результаты при пероральном и внутривенном лечении множественных инвазивных грибковых инфекций, демонстрируя эффективность при множественной лекарственной устойчивости и других трудноизлечимых инфекциях.
олорифим
Олорифим относится к совершенно новому классу противогрибковых препаратов, называемых оротомидами. Оротомиды обладают особым механизмом действия, избирательно воздействуя на ключевой фермент биосинтеза пиримидинов. Пиримидин является важной молекулой в синтезе ДНК, РНК, клеточной стенки и фосфолипидов, клеточной регуляции и производстве белка, поэтому, когда Олорофим нацеливается на этот фермент, он оказывает глубокое воздействие на грибы. К сожалению, Olorifim не обладает широким спектром действия, и он убивает только несколько грибков – особенно Aspergillus и грибок Coccidioides, вызывающий долинную лихорадку (поражающий мозг). С момента своего открытия он прошел через доклинические исследования и испытания на людях фазы 1, и в настоящее время продолжается клиническое испытание фазы 2, проверяющее его использование перорально и внутривенно.
Ибрексафунгерп
Ибрексафунгерп является первым из нового класса противогрибковых препаратов, называемых тритерпеноидами. Ибрексафунгерп нацелен на тот же основной компонент клеточной стенки грибов, что и эхинокандины, но имеет совершенно другую структуру, что делает его более стабильным и означает, что его можно принимать перорально; отличая ибрексафунгерп от трех доступных в настоящее время эхинокандинов (каспофунгин, микафунгин, андулафунгин), которые можно вводить только внутривенно, ограничивая их использование госпитализированными пациентами и пациентами с постоянным венозным доступом.
В настоящее время проводятся два клинических испытания ибрексафунгерпа фазы 3. На сегодняшний день наиболее обширным исследованием с набором участников является исследование FURI, в котором оценивается эффективность и безопасность ибрексафунгерпа у пациентов с тяжелой грибковой инфекцией, которые не реагируют или не переносят стандартные противогрибковые препараты. Пероральный препарат был недавно одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения вульвовагинального кандидоза (ВВК).
Отесеконазол
Отесеконазол является первым из нескольких тетразольных агентов, разработанных с целью большей селективности, меньшего количества побочных эффектов и повышенной эффективности по сравнению с доступными в настоящее время азолами. Отсеконазол был разработан для прочного связывания с ферментом, называемым цитохромом Р450. Когда ранее мы обсуждали сходство грибов и людей, цитохром Р450 был одним из таких сходств. Клетки человека содержат различные виды цитохрома Р450, которые отвечают за многие важные метаболические функции. Поэтому, если азольные противогрибковые средства ингибируют цитохром Р450 человека, результатом могут быть побочные реакции. Но, в отличие от других азольных противогрибковых средств, отесеконазол ингибирует только цитохром р450 грибов, а не человеческий, поскольку его сродство к целевому ферменту (цитохрому Р450) выше. Это должно означать меньшее количество межлекарственных взаимодействий и меньшую прямую токсичность.
Отесеконазол находится в стадии 3 разработки и в настоящее время находится на рассмотрении FDA для одобрения для лечения рецидивирующего вульвовагинального кандидоза.
Инкохлеированный амфотерицин B
Многие из наших пациентов уже знают об амфотерицине В, который существует с 1950-х годов. Амфотерицин В относится к классу полиенов — старейшему классу доступных противогрибковых препаратов. Они убивают грибки, связываясь с эргостеролом, который поддерживает целостность клеточной мембраны. Препарат работает, удаляя эргостерол, вызывая дыры в клеточной мембране, делая ее достаточно негерметичной, чтобы выйти из строя. Но полиены также взаимодействуют с холестерином в клеточных мембранах человека, что означает, что они обладают значительной токсичностью. Энкохлеированный амфотерицин В был разработан, чтобы избежать этих значительных токсических эффектов — его новый дизайн липидных нанокристаллов позволяет доставлять лекарство непосредственно в инфицированные ткани, защищая организм от ненужного воздействия, — и его можно вводить перорально, что потенциально сокращает пребывание в больнице.
Энкохлеированный амфотерицин В в настоящее время находится на стадии 1 и 2 разработки, так что это еще не все. Тем не менее, это обещает потенциал перорального препарата с небольшой, если таковая имеется, типичной токсичностью амфотерицина B.
АТИ-2307
ATI-2307 находится на самой ранней стадии разработки и представляет собой новый противогрибковый препарат с уникальным механизмом действия. ATI-2307 ингибирует функцию митохондрий (митохондрии представляют собой структуры внутри клеток, которые преобразуют пищу в энергию), снижая выработку АТФ (аденозинтрифосфата), молекулы, переносящей энергию, что приводит к торможению роста.
Как упоминалось ранее, ATI-2307 все еще находится на ранних стадиях. Тем не менее, исследователи завершили три клинических исследования фазы 1, которые продемонстрировали, что он хорошо переносится людьми при ожидаемых терапевтических дозах. Таким образом, клиническая роль ATI-2307 неясна; однако его широкая активность in vitro в отношении множества важных грибковых патогенов, включая организмы с множественной лекарственной устойчивостью, может привести к тому, что это соединение играет решающую роль, особенно в отношении грибковых инфекций, вызванных лекарственно-устойчивыми организмами, такими как устойчивые к азолу виды Aspergillus.