Beaucoup de nos patients connaissent déjà le besoin croissant de nouveaux médicaments antifongiques ; les traitements pour les maladies fongiques comme l'aspergillose ont des limites importantes. Les toxicités, les interactions médicamenteuses, la résistance et le dosage sont autant de problèmes qui peuvent compliquer le traitement ; par conséquent, plus nous avons d'options de traitement, plus nous sommes susceptibles de trouver une option thérapeutique optimale pour les patients. 

Le développement de médicaments antifongiques est difficile en raison des similitudes biologiques entre les humains et les champignons ; nous partageons bon nombre des mêmes voies biologiques que les champignons, ce qui crée des problèmes pour développer des antifongiques sûrs. Pour développer de nouveaux médicaments antifongiques, les chercheurs doivent examiner comment ils peuvent exploiter certaines des différences que nous avons.

Vous trouverez ci-dessous la répartition d'un profane d'un étude récemment publiée qui a examiné sept médicaments antifongiques actuellement à divers stades de développement. La majorité des nouveaux antifongiques sont de nouvelles versions d'anciens médicaments, mais ceux dont il est question dans cette revue ont de nouveaux mécanismes d'action et des schémas posologiques différents. Par conséquent, s'ils sont approuvés, ces médicaments pourraient apporter une lueur d'espoir dans un avenir pas si lointain. termes de traitement.

Rézafungine

Rezafungin est actuellement en phase 3 de développement. C'est un membre de la classe de médicaments des échinocandines, y compris la micafungine et la caspofungine ; Les échinocandines agissent en inhibant un composant fongique de la paroi cellulaire essentiel à l'homéostasie.

Rezafungin a été développé pour conserver les avantages de sécurité de ses prédécesseurs échinocandines ; tout en améliorant ses propriétés pharmacocinétiques et pharmacodynamiques pour créer un traitement unique, à action plus longue et plus stable qui permet une administration intraveineuse hebdomadaire plutôt que quotidienne, élargissant potentiellement les options de traitement dans le cadre de la résistance aux échinocandines.

Fosmanogépix

Fosmanogepix est connu comme un médicament de première classe (donc le premier antifongique du genre) qui bloque la production d'un composé essentiel qui est important pour la construction de la paroi cellulaire et l'autorégulation. Le blocage de la production de ce composé affaiblit suffisamment la paroi cellulaire pour que la cellule ne puisse plus infecter d'autres cellules ou échapper au système immunitaire. Il fait actuellement l'objet d'essais cliniques de phase 2 et montre des résultats prometteurs dans le traitement par voie orale et intraveineuse de multiples infections fongiques invasives, démontrant son efficacité dans les infections multirésistantes et d'autres infections difficiles à traiter.

Olorifim

Olorifim appartient à une toute nouvelle classe de médicaments antifongiques appelés orotomides. Les orotomides ont un mécanisme d'action distinct, ciblant sélectivement une enzyme clé dans la biosynthèse de la pyrimidine. La pyrimidine est une molécule essentielle dans la synthèse de l'ADN, de l'ARN, de la paroi cellulaire et des phospholipides, la régulation cellulaire et la production de protéines. Ainsi, lorsque Olorofim cible cette enzyme, il affecte profondément les champignons. Malheureusement, Olorifim n'est pas à large spectre, et il ne tue que quelques champignons - pertinemment, Aspergillus, et le champignon qui cause la fièvre de la vallée (qui affecte le cerveau), Coccidioides. Depuis sa découverte, il a progressé à travers des études précliniques et des essais humains de phase 1 et est actuellement en cours d'essai clinique de phase 2 testant son utilisation par voie orale et intraveineuse.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp est le premier d'une nouvelle classe d'antifongiques appelés triterpénoïdes. Ibrexafungerp cible le même composant essentiel de la paroi cellulaire fongique que les échinocandines, mais il a une structure entièrement différente, ce qui le rend plus stable et signifie qu'il peut être administré par voie orale ; différencier Ibrexafungerp des trois échinocandines actuellement disponibles (caspofungine, micafungine, andulafungine), qui ne peuvent être administrées que par voie intraveineuse limitant leur utilisation aux patients hospitalisés et à ceux ayant un accès veineux à demeure.

Il y a deux essais de phase 3 en cours sur ibrexafungerp. L'étude de recrutement la plus approfondie à ce jour est l'étude FURI, qui évalue l'efficacité et l'innocuité d'Ibrexafungerp chez les patients atteints d'une infection fongique grave et qui ne répondent pas ou ne tolèrent pas les agents antifongiques standard. La formulation orale a été récemment approuvée par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la candidose vulvo-vaginale (CVV).

Otéséconazole

L'otéséconazole est le premier de plusieurs agents tétrazole conçus dans le but d'une plus grande sélectivité, de moins d'effets secondaires et d'une efficacité améliorée par rapport aux azoles actuellement disponibles. L'otéséconazole a été conçu pour se lier étroitement à une enzyme appelée cytochrome P450. Lorsque nous avons discuté plus tôt des champignons et des humains comme étant similaires, le cytochrome P450 est l'une de ces similitudes. Les cellules humaines contiennent diverses espèces de cytochrome P450, qui sont responsables de nombreuses fonctions métaboliques importantes. Par conséquent, si les agents antifongiques azolés inhibent le cytochrome P450 humain, il peut en résulter des effets indésirables. Mais, contrairement à d'autres antifongiques azolés, l'otéséconazole n'inhibe que le cytochrome fongique p450 - pas celui de l'homme car son affinité pour l'enzyme cible (cytochrome P450) est supérieure. Cela devrait signifier moins d'interactions médicamenteuses et moins de toxicité directe.

L'otéséconazole est en phase 3 de développement et est actuellement en cours d'examen par la FDA pour approbation pour traiter la candidose vulvo-vaginale récurrente.

Amphotéricine B encochléée

Beaucoup de nos patients connaissent déjà l'amphotéricine B, qui existe depuis les années 1950. L'amphotéricine B appartient à la classe de médicaments appelés polyènes - la plus ancienne classe de médicaments antifongiques disponibles. Ils tuent les champignons en se liant à l'ergostérol qui agit pour maintenir l'intégrité de la membrane cellulaire. Le médicament agit en éliminant l'ergostérol, provoquant des trous dans la membrane cellulaire, ce qui la rend suffisamment perméable pour échouer. Mais, les polyènes interagissent également avec le cholestérol dans les membranes cellulaires humaines, ce qui signifie qu'ils ont des toxicités importantes. L'amphotéricine B encochléée a été développée pour éviter ces toxicités importantes - sa nouvelle conception de nanocristaux lipidiques permet l'administration de médicaments directement aux tissus infectés, protégeant le corps d'une exposition inutile - et elle peut être administrée par voie orale, réduisant potentiellement les séjours à l'hôpital.

L'amphotéricine B encochléée est actuellement en phases 1 et 2 de développement, donc un peu loin. Pourtant, il promet le potentiel d'un médicament oral avec peu ou pas de toxicités typiques de l'amphotéricine B.         

ATI-2307

ATI-2307 en est aux tout premiers stades de développement et est un nouveau médicament antifongique doté d'un mécanisme d'action unique. ATI-2307 inhibe la fonction mitochondriale (les mitochondries sont des structures au sein des cellules qui convertissent les aliments en énergie), diminuant la production d'ATP (adénosine triphosphate), qui est la molécule qui transporte l'énergie, entraînant une inhibition de la croissance.

Comme mentionné précédemment, ATI-2307 en est encore à ses débuts. Pourtant, les chercheurs ont terminé trois études cliniques de phase 1 qui ont démontré qu'il était bien toléré chez l'homme aux doses thérapeutiques prévues. Ainsi, le rôle clinique de l'ATI-2307 n'est pas clair ; cependant, sa large activité in vitro contre une foule d'agents pathogènes fongiques importants, y compris les organismes multirésistants aux médicaments, pourrait se traduire par un rôle critique pour ce composé, en particulier pour les infections fongiques dues à des organismes résistants aux médicaments tels que les espèces d'Aspergillus résistantes aux azoles.