Muchos de nuestros pacientes ya conocen la creciente necesidad de nuevos medicamentos antimicóticos; los tratamientos para enfermedades fúngicas como la aspergilosis tienen limitaciones significativas. Las toxicidades, las interacciones farmacológicas, la resistencia y la dosificación son cuestiones que pueden complicar la terapia; por lo tanto, cuantas más opciones de tratamiento tengamos, más probabilidades tendremos de encontrar una opción terapéutica óptima para los pacientes.
El desarrollo de medicamentos antimicóticos es difícil debido a las similitudes biológicas entre las personas y los hongos; compartimos muchas de las mismas vías biológicas que los hongos, lo que genera problemas en el desarrollo de antimicóticos seguros. Para desarrollar nuevos medicamentos antimicóticos, los investigadores deben ver cómo pueden explotar algunas de las diferencias que tenemos.
A continuación se muestra el desglose de un laico de un revisión recientemente publicada que analizó siete medicamentos antimicóticos actualmente en diversas etapas de desarrollo. La mayoría de los nuevos antimicóticos han sido nuevas versiones de medicamentos antiguos, pero los que se analizan en esta revisión tienen nuevos mecanismos de acción y diferentes regímenes de dosificación, por lo que, si se aprueban, estos medicamentos podrían brindar un rayo de esperanza en un futuro no muy lejano en condiciones de tratamiento.
rezafungina
Rezafungin se encuentra actualmente en la fase 3 de desarrollo. Es un miembro de la clase de medicamentos equinocandina, que incluye micafungina y caspofungina; Las equinocandinas actúan inhibiendo un componente de la pared celular fúngica esencial para la homeostasis.
Rezafungin se ha desarrollado para conservar los beneficios de seguridad de sus predecesores de equinocandina; al tiempo que mejora sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas para crear un tratamiento único, de acción prolongada y más estable que permite la administración intravenosa semanal en lugar de la diaria, lo que podría ampliar las opciones de tratamiento en el contexto de la resistencia a las equinocandinas.
Fosmanogepix
Fosmanogepix es conocido como el primer fármaco de su clase (por lo tanto, el primer antifúngico de su tipo) que bloquea la producción de un compuesto esencial que es importante para la construcción de la pared celular y la autorregulación. El bloqueo de la producción de este compuesto debilita la pared de la célula lo suficiente como para que la célula ya no pueda infectar a otras células o evadir el sistema inmunológico. Actualmente se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 y está mostrando resultados prometedores en el tratamiento oral e intravenoso de múltiples infecciones fúngicas invasivas, demostrando eficacia en infecciones multirresistentes y otras infecciones difíciles de tratar.
olorifim
Olorifim pertenece a una clase completamente nueva de medicamentos antimicóticos llamados orotomidas. Las orotomidas tienen un mecanismo de acción distinto, dirigiéndose selectivamente a una enzima clave en la biosíntesis de pirimidina. La pirimidina es una molécula esencial en el ADN, el ARN, la pared celular y la síntesis de fosfolípidos, la regulación celular y la producción de proteínas, por lo que cuando Olorofim se dirige a esta enzima, afecta profundamente a los hongos. Desafortunadamente, Olorifim no es de amplio espectro y solo mata unos pocos hongos, en particular, Aspergillus y el hongo que causa la fiebre del valle (que afecta el cerebro), Coccidioides. Desde su descubrimiento, ha progresado a través de estudios preclínicos y ensayos en humanos de fase 1 y actualmente se encuentra en un ensayo clínico de fase 2 en curso que prueba su uso por vía oral e intravenosa.
Ibrexafungerp
Ibrexafungerp es el primero de una nueva clase de antifúngicos llamados triterpenoides. Ibrexafungerp se dirige al mismo componente esencial de la pared celular fúngica que las equinocandinas, pero tiene una estructura completamente diferente, lo que lo hace más estable y significa que se puede administrar por vía oral; diferenciando a Ibrexafungerp de las tres equinocandinas actualmente disponibles (caspofungina, micafungina y andulafungina), que solo pueden administrarse por vía intravenosa y limitan su uso a pacientes hospitalizados y aquellos con acceso venoso permanente.
Hay dos ensayos de fase 3 en curso de ibrexafungerp. El estudio de reclutamiento más extenso hasta la fecha es el estudio FURI, que evalúa la eficacia y seguridad de Ibrexafungerp entre pacientes con infección fúngica grave y que no responden o no toleran los agentes antifúngicos estándar. La formulación oral fue aprobada recientemente por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) para el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal (VVC).
oteseconazol
El oteseconazol es el primero de varios agentes de tetrazol diseñados con el objetivo de una mayor selectividad, menos efectos secundarios y una mayor eficacia en comparación con los azoles actualmente disponibles. Oteseconazole ha sido diseñado para unirse fuertemente a una enzima llamada citocromo P450. Cuando discutimos que los hongos anteriores y los humanos son similares, el citocromo P450 es una de esas similitudes. Las células humanas contienen varias especies de citocromo P450, que son responsables de muchas funciones metabólicas importantes. Por lo tanto, si los agentes antifúngicos azoles inhiben el citocromo P450 humano, el resultado pueden ser reacciones adversas. Pero, a diferencia de otros antifúngicos azólicos, el oteseconazol solo inhibe el citocromo p450 fúngico, no el humano debido a que su afinidad por la enzima diana (citocromo P450) es mayor. Esto debería significar menos interacciones farmacológicas y menos toxicidad directa.
El oteseconazol se encuentra en la fase 3 de desarrollo y actualmente está bajo consideración de la FDA para su aprobación para tratar la candidiasis vulvovaginal recurrente.
Anfotericina B encocleada
Muchos de nuestros pacientes ya conocen la anfotericina B, que existe desde la década de 1950. La anfotericina B pertenece a la clase de medicamentos llamados polienos, la clase más antigua de medicamentos antimicóticos disponibles. Matan hongos al unirse al ergosterol que actúa para mantener la integridad de la membrana celular. El fármaco actúa eliminando el ergosterol, provocando agujeros en la membrana celular, lo que hace que se filtre lo suficiente como para fallar. Pero, los polienos también interactúan con el colesterol en las membranas celulares humanas, lo que significa que tienen toxicidades significativas. La anfotericina B encocleada se ha desarrollado para evitar estas toxicidades significativas: su novedoso diseño de nanocristales lipídicos permite la administración del fármaco directamente a los tejidos infectados, protegiendo al cuerpo de una exposición innecesaria, y puede administrarse por vía oral, lo que podría reducir las estancias hospitalarias.
La anfotericina B encocleada se encuentra actualmente en las fases 1 y 2 de desarrollo, por lo que está un poco lejos. Aún así, promete el potencial de un fármaco oral con poca o ninguna de las toxicidades típicas de la anfotericina B.
ATI-2307
ATI-2307 se encuentra en las primeras etapas de desarrollo y es un nuevo fármaco antifúngico con un mecanismo de acción único. ATI-2307 inhibe la función mitocondrial (las mitocondrias son estructuras dentro de las células que convierten los alimentos en energía), disminuyendo la producción de ATP (trifosfato de adenosina), que es la molécula que transporta la energía, lo que lleva a la inhibición del crecimiento.
Como se mencionó anteriormente, ATI-2307 aún se encuentra en las primeras etapas. Aún así, los investigadores han completado tres estudios clínicos de Fase 1 que demostraron que fue bien tolerado en humanos en los niveles de dosis terapéuticas anticipadas. Por lo tanto, la función clínica de ATI-2307 no está clara; sin embargo, su amplia actividad in vitro contra una gran cantidad de patógenos fúngicos importantes, incluidos los organismos resistentes a múltiples fármacos, podría traducirse en un papel fundamental para este compuesto, especialmente para las infecciones fúngicas debidas a organismos resistentes a los fármacos, como las especies de Aspergillus resistentes a los azoles.