Viele unserer Patienten wissen bereits um den steigenden Bedarf an neuen Antimykotika; Behandlungen für Pilzkrankheiten wie Aspergillose weisen erhebliche Einschränkungen auf. Toxizitäten, Arzneimittelwechselwirkungen, Resistenzen und Dosierung sind alles Themen, die die Therapie erschweren können; Je mehr Behandlungsmöglichkeiten wir also haben, desto wahrscheinlicher ist es, dass wir eine optimale Therapieoption für Patienten finden. 

Die Entwicklung von Antimykotika ist aufgrund der biologischen Ähnlichkeiten zwischen Menschen und Pilzen schwierig. Wir teilen viele der gleichen biologischen Stoffwechselwege wie Pilze, was Probleme bei der Entwicklung sicherer Antimykotika aufwirft. Um neue Antimykotika zu entwickeln, müssen Forscher untersuchen, wie sie einige der Unterschiede nutzen können, die wir haben.

Unten ist eine Laienaufschlüsselung von a kürzlich veröffentlichten die sich mit sieben Antimykotika befasste, die sich derzeit in verschiedenen Stadien der Entwicklung befinden. Die Mehrheit der neuen Antimykotika waren neue Versionen alter Medikamente, aber die in dieser Übersicht diskutierten haben neue Wirkmechanismen und andere Dosierungsschemata, so dass diese Medikamente, falls sie zugelassen werden, in nicht allzu ferner Zukunft einen Hoffnungsschimmer darstellen könnten Bedingungen der Behandlung.

Rezafungin

Rezafungin befindet sich derzeit in Phase 3 der Entwicklung. Es ist ein Mitglied der Echinocandin-Medikamentenklasse, einschließlich Micafungin und Caspofungin; Echinocandine wirken, indem sie eine für die Homöostase essentielle Komponente der Pilzzellwand hemmen.

Rezafungin wurde entwickelt, um die Sicherheitsvorteile seiner Echinocandin-Vorgänger beizubehalten; Gleichzeitig werden seine pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Eigenschaften verbessert, um eine einzigartige, länger wirkende, stabilere Behandlung zu schaffen, die eine wöchentliche intravenöse statt tägliche Verabreichung ermöglicht und potenziell die Behandlungsoptionen bei Echinocandin-Resistenz erweitert.

Fosmanogepix

Fosmanogepix ist bekannt als First-in-Class-Medikament (also das erste Antimykotikum seiner Art), das die Produktion einer essentiellen Verbindung blockiert, die für den Aufbau der Zellwand und die Selbstregulierung wichtig ist. Das Blockieren der Produktion dieser Verbindung schwächt die Zellwand so weit, dass die Zelle andere Zellen nicht mehr infizieren oder dem Immunsystem entgehen kann. Es befindet sich derzeit in klinischen Phase-2-Studien und zeigt vielversprechende Ergebnisse bei der oralen und intravenösen Behandlung mehrerer invasiver Pilzinfektionen, wobei die Wirksamkeit bei mehrfach resistenten und anderen schwer zu behandelnden Infektionen nachgewiesen wird.

Olorifim

Olorifim fällt unter eine völlig neue Klasse von Antimykotika namens Orotomide. Die Orotomide haben einen bestimmten Wirkmechanismus, der selektiv auf ein Schlüsselenzym der Pyrimidin-Biosynthese abzielt. Pyrimidin ist ein essentielles Molekül in der DNA-, RNA-, Zellwand- und Phospholipidsynthese, Zellregulation und Proteinproduktion. Wenn Olorofim also auf dieses Enzym abzielt, wirkt es sich tiefgreifend auf die Pilze aus. Leider ist Olorifim kein breites Spektrum und es tötet nur wenige Pilze ab – relevanterweise Aspergillus und den Pilz, der Talfieber verursacht (der das Gehirn befällt), Coccidioides. Seit seiner Entdeckung hat es vorklinische Studien und Phase-1-Studien am Menschen durchlaufen und befindet sich derzeit in einer laufenden klinischen Phase-2-Studie, in der seine orale und intravenöse Anwendung getestet wird.

Ibrexafungerp

Ibrexafungerp ist das erste einer neuen Klasse von Antimykotika namens Triterpenoide. Ibrexafungerp zielt auf denselben wesentlichen Bestandteil der Pilzzellwand ab wie die Echinocandine, aber es hat eine völlig andere Struktur, was es stabiler macht und bedeutet, dass es oral verabreicht werden kann; was Ibrexafungerp von den drei derzeit verfügbaren Echinocandinen (Caspofungin, Micafungin, Andulafungin) unterscheidet, die nur intravenös verabreicht werden können, wodurch ihre Anwendung auf Krankenhauspatienten und Patienten mit festem Venenzugang beschränkt ist.

Es gibt zwei laufende Phase-3-Studien mit Ibrexafungerp. Die bislang umfangreichste Aufnahmestudie ist die FURI-Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Ibrexafungerp bei Patienten mit schwerer Pilzinfektion bewertet, die auf Standard-Antimykotika nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Die orale Formulierung wurde kürzlich von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von vulvovaginaler Candidiasis (VVC) zugelassen.

Oteseconazol

Oteseconazol ist der erste von mehreren Tetrazol-Wirkstoffen, die mit dem Ziel einer höheren Selektivität, weniger Nebenwirkungen und einer verbesserten Wirksamkeit im Vergleich zu derzeit verfügbaren Azole entwickelt wurden. Oteseconazol wurde entwickelt, um fest an ein Enzym namens Cytochrom P450 zu binden. Als wir früher darüber gesprochen haben, dass Pilze und Menschen ähnlich sind, ist Cytochrom P450 eine dieser Ähnlichkeiten. Menschliche Zellen enthalten verschiedene Arten von Cytochrom P450, die für viele wichtige Stoffwechselfunktionen verantwortlich sind. Wenn daher Azol-Antimykotika das humane Cytochrom P450 hemmen, kann es zu Nebenwirkungen kommen. Aber im Gegensatz zu anderen Azol-Antimykotika hemmt Oteseconazol nur das pilzliche Cytochrom p450, nicht das menschliche, da seine Affinität zum Zielenzym (Cytochrom P450) größer ist. Dies sollte weniger Arzneimittelwechselwirkungen und weniger direkte Toxizität bedeuten.

Oteseconazol befindet sich in Phase 3 der Entwicklung und wird derzeit von der FDA für die Zulassung zur Behandlung von rezidivierender vulvovaginaler Candidiasis geprüft.

Encochleiertes Amphotericin B

Viele unserer Patienten werden Amphotericin B bereits seit den 1950er Jahren kennen. Amphotericin B fällt unter die Arzneimittelklasse der Polyene – die älteste verfügbare Klasse von Antimykotika. Sie töten Pilze ab, indem sie an Ergosterol binden, das die Integrität der Zellmembran aufrechterhält. Das Medikament wirkt, indem es das Ergosterin abstreift, wodurch Löcher in der Zellmembran entstehen, die sie undicht genug macht, um zu versagen. Aber Polyene interagieren auch mit Cholesterin in menschlichen Zellmembranen, was bedeutet, dass sie erhebliche Toxizitäten haben. Encochleiertes Amphotericin B wurde entwickelt, um diese signifikanten Toxizitäten zu vermeiden – sein neuartiges Lipid-Nanokristall-Design ermöglicht die direkte Abgabe des Arzneimittels an das infizierte Gewebe und schützt den Körper vor unnötiger Exposition – und es kann oral verabreicht werden, was möglicherweise Krankenhausaufenthalte verkürzt.

Encochleated Amphotericin B befindet sich derzeit in Phase 1 und 2 der Entwicklung, also noch ein wenig entfernt. Dennoch verspricht es das Potenzial eines oralen Medikaments mit wenig oder gar keinen der typischen Toxizitäten von Amphotericin B.         

ATI-2307

ATI-2307 befindet sich in einem sehr frühen Entwicklungsstadium und ist ein neues Antimykotikum mit einem einzigartigen Wirkmechanismus. ATI-2307 hemmt die mitochondriale Funktion (Mitochondrien sind Strukturen innerhalb von Zellen, die Nahrung in Energie umwandeln), wodurch die Produktion von ATP (Adenosintriphosphat), dem Molekül, das Energie transportiert, verringert wird, was zu einer Wachstumshemmung führt.

Wie bereits erwähnt, befindet sich ATI-2307 noch im Anfangsstadium. Dennoch haben Forscher drei klinische Phase-1-Studien abgeschlossen, die zeigten, dass es bei erwarteten therapeutischen Dosierungen vom Menschen gut vertragen wurde. Daher ist die klinische Rolle von ATI-2307 unklar; Seine breite In-vitro-Aktivität gegen eine Vielzahl wichtiger Pilzpathogene, einschließlich multiresistenter Organismen, könnte dieser Verbindung jedoch eine entscheidende Rolle verleihen, insbesondere bei Pilzinfektionen durch arzneimittelresistente Organismen wie Azol-resistente Aspergillus-Arten.